Alkohol a lékové interakce

Overview

Alkohol představuje v Česku závažný zdravotní problém s významnými dopady na nemocnost, úmrtnost i farmakoterapii. Rizikově pije přibližně 15–18 % populace, přičemž kombinace alkoholu a léků je častá a často přehlížená.

Metabolismus etanolu probíhá převážně v játrech enzymy alkoholdehydrogenázou (ADH) a izoenzymem CYP2E1 cytochromu P450; chronická konzumace indukuje CYP2E1, což může zvýšit tvorbu toxických metabolitů některých léčiv. Etanol působí na centrální nervový systém (CNS) zejména prostřednictvím kyseliny gama-aminomáselné (GABA), N-metyl-D-asparagové (NMDA) a adenosinových receptorů a ovlivňuje iontové kanály, což přispívá k jeho tlumivým účinkům. Interakce alkoholu s léčivy mohou být farmakokinetické (např. změna absorpce, indukce nebo inhibice enzymů) nebo farmakodynamické (např. zesílení hepatotoxicity, útlum CNS, hypotenze, hypoglykémie). Významné riziko představuje disulfiramová reakce.

Alkohol může rovněž zvyšovat neurotoxicitu a riziko konvulzí, zejména při ukončení konzumace po chronickém užívání. U starší populace hraje roli kumulace rizik: polypragmazie, změněná farmakokinetika a zvýšená citlivost k nežádoucím účinkům. Kombinace alkoholu s imunomodulační terapií může oslabit imunitní odpověď a zvyšovat riziko infekcí. Studie interakcí jsou limitovány přidruženým jaterním poškozením, malým počtem pacientů/subjektů a variabilitou dávek etanolu. Nejvyšší riziko nesou polymorbidní senioři a pacienti s jaterní cirhózou.

Klíčová slova:

lékové interakce – etanol – farmakokinetika – farmakodynamika – CYP2E1

ÚVOD

Alkohol představuje v naší zemi zásadní zdravotní problém a významně se podílí na nemocnosti, invaliditě i předčasné úmrtnosti. Spotřeba alkoholu v Česku patří dlouhodobě k nejvyšším na světě –⁠ v roce 2023 činila přibližně 9,4 litru čistého etanolu na osobu, což odpovídá průměrně 22 gramům na osobu a den, včetně dětí a seniorů. Alkohol konzumuje 15–18 % populace ve věku nad 15 let rizikově, tedy v množství, které již ohrožuje zdraví; z toho 6–10 % dospělých (cca 600–900 tisíc osob) spadá do kategorie tzv. škodlivého pití (1). Denně nebo téměř denně pije alkohol 6–11 % dospělých, přičemž významně častěji muži než ženy (11–19 % mužů oproti 4–5 % žen). Pravidelné nadměrné pití (tzv. binge drinking) alespoň 1× týdně uvádí 10–13 % populace. Alkohol je zároveň příčinou nebo přispívajícím faktorem u více než 30 diagnóz, přičemž jeho konzumace zvyšuje riziko dalších přibližně 200 onemocnění, včetně malignit, onemocnění jater, kardiovaskulárních poruch, duševních nemocí a úrazů. Tato čísla ukazují, že konzumace alkoholu v Česku není marginálním problémem jednotlivců, ale rozsáhlým fenoménem s hlubokými zdravotními, sociálními i ekonomickými dopady.

Současné užívání alkoholu a léčiv je rozšířeným jevem napříč celou populací a představuje významné zdravotní riziko, přičemž většina konzumentů si tento souběh neuvědomuje nebo ho podceňuje (2). Podle údajů z USA užívá téměř 42 % dospělých, kteří konzumují alkohol, také léky, které mohou s alkoholem interagovat; u osob starších 65 let je tento podíl až 78 % (3). Riziko je u starší populace větší, protože starší populace je jednak polymorbidní (s důsledkem častější polyfarmacie, tedy je tu větší pravděpodobnost rizikové interakce) a jednak je citlivější k nežádoucím účinkům léčiv. Mezi nejrizikovější skupiny u starší populace patří léčiva kardiovaskulárního a centrálního nervového systému (4).

METABOLISMUS ALKOHOLU

Alkohol (etanol) je metabolizován primárně v játrech, ale částečně i v žaludku a ve střevě. Klíčovými enzymy jsou alkoholdehydrogenáza (ADH) a izoenzym CYP2E1 cytochromu P450 (5, 6). ADH přeměňuje etanol na acetaldehyd, který je dále oxidován aldehyddehydrogenázou (ALDH) na acetát. CYP2E1 se podílí na metabolismu při vyšších koncentracích etanolu v krvi (> 0,08 %). Chronická konzumace alkoholu indukuje CYP2E1, což zvyšuje tvorbu toxických metabolitů u některých léčiv (např. paracetamolu) (7).

Metabolismus etanolu probíhá dobře známou kinetikou nultého řádu –⁠ konstantní rychlostí, tedy nikoliv jak jsme zvyklí u metabolismu léčiv (kinetika prvního řádu, lineární eliminace). Metabolismus tedy probíhá konstantní rychlostí, u pravidelných konzumentů přibližně 7 g/hod, nezávisle na aktuální koncentraci etanolu v krvi. Jídlo zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž snižuje rychlost absorpce alkoholu (8).

U žen bývá pozorována vyšší koncentrace etanolu v krvi po požití stejné dávky v porovnání s muži, což je dáno nižším distribučním objemem a také sníženou aktivitou žaludeční ADH (9). Menstruační cyklus však neovlivňuje farmakokinetiku etanolu (10). Naopak vyšší věk je spojen s vyššími hodnotami vrcholové koncentrace a plochy pod křivkou, zejména u osob konzumujících alkohol nalačno, což může zvýšit riziko toxických účinků (11).

FARMAKODYNAMIKA ALKOHOLU

Etanol působí jako agonista receptorů kyseliny gama-aminomáselné (GABA_A), čímž zvyšuje inhibiční neurotransmisi v centrální nervové soustavě (CNS) a přispívá k sedativnímu, anxiolytickému a hypnotickému účinku (12). Při akutním podání alkoholu dochází k modulaci (zvýšení) syntézy inhibičně působících neurosteroidů, např. allopregnanolonu, který zesiluje účinek GABA a dále podporuje tlumivý efekt etanolu. Chronické užití naopak syntézu allopregnanolonu spíše snižuje cestou epigenetických mechanismů (13).

Etanol také interaguje s receptory pro kyselinu N-metyl-D-asparagovou (NMDA), které jsou klíčové pro procesy učení a paměti. Alkohol akutně tlumí funkci receptorů pro NMDA, což snižuje excitatorní neurotransmisi a narušuje tyto procesy. Při chronickém užívání však dochází k jejich upregulaci (zejména podjednotek NR1 a NR2B), což zvyšuje excitabilitu neuronů a může vést k excitotoxicitě a neurodegeneraci. Tyto změny jsou dále modulovány epigenetickými mechanismy, které dlouhodobě ovlivňují expresi genů kódujících NMDA (14). Inhibiční účinek etanolu je dán také zvýšením citlivosti receptoru na glycin. Toto zesílení inhibičního signálu přispívá k inhibici motorických funkcí a celkovým sedativním účinkům alkoholu snížením neuronové excitability (15).

Etanol rovněž moduluje adenosinový systém (16), jenž se podílí na regulaci spánku a bdělosti, což vysvětluje subjektivní ospalost po konzumaci alkoholu. Etanol působí na receptory A₁ a A_2A, které ovlivňují uvolňování dalších neurotransmiterů a neuronovou excitabilitu. Alkohol zvyšuje extracelulární hladiny adenosinu inhibicí jeho zpětného vychytávání, což vede k zesílení tlumivého účinku adenosinu v CNS. Tento mechanismus přispívá k sedativním, anxiolytickým a motorickým účinkům alkoholu (17). Aktivace receptorů A_2A navíc může ovlivnit dopaminergní systém a tím hrát roli v systému odměny, posílení a vzniku závislosti.

V neposlední řadě etanol ovlivňuje funkci iontových kanálů, zejména těch pro Ca²⁺, Na⁺ a K⁺, což může měnit membránový potenciál neuronů, snižovat jejich excitabilitu a přispívat tak poruchám rovnováhy a koordinace motoriky i kognitivních funkcí (18).

Interakce alkoholu lze rozdělit na základě mechanismu na farmakokinetické a farmakodynamické, přičemž u alkoholu je většina interakcí spíše rázu farmakodynamického. Na pomezí obou kategorií je pak tzv. disulfiramová reakce.

Tab. 1  Typy interakcí alkoholu dle mechanismu

DISULFIRAMOVÁ REAKCE

Jedná se o nežádoucí účinek způsobený akumulací acetaldehydu při kombinaci alkoholu s některými léčivy nebo jejich metabolity (často obsahujícími nitroskupiny nebo thiolové skupiny), které inhibují ALDH, což vede k hromadění tohoto karcinogenního metabolitu alkoholu (5). Příznaky zahrnují nevolnost, zvracení, tachykardii, hypotenzi a bolesti hlavy. Při kombinaci alkoholu zejména s léčivy obsahujícími nitroskupiny nebo thiolové skupiny dochází k blokádě ALDH a následnému hromadění acetaldehydu, což navodí zarudnutí, nevolnost, zvracení, tachykardii. Typicky tuto reakci způsobují samotný disulfiram, dále pak metronidazol, některé cefalosporiny, ketokonazol, prokarbazin a další.

FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE

Indukce nebo inhibice jaterních enzymů (zejména CYP450)

Chronické pití indukuje CYP2E1, což zvyšuje metabolismus paracetamolu na toxický N-acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI); dochází ke zvýšení rizika hepatotoxicity o 22 % při akutní konzumaci (19). Akutní intoxikace naopak inhibuje CYP2E1, což může prodloužit biologický poločas eliminace některých léků (např. warfarinu) a zvýšit riziko krvácení (20,21). Příklady inhibice: abakavir (zvýšené hladiny), indukce: metronidazol, isoniazid, metotrexát (riziko hepatotoxicity), změna účinnosti: isotretinoin (snížený efekt, zvýšení rizika NÚ), acitretin (přeměna na dlouhodobě působící etretinát, zvýšený teratogenní efekt).

Změna absorpce/biologické dostupnosti

Alkohol může zvýšit nebo snížit absorpci některých léčiv vlivem na lékovou formu a tím měnit jejich účinek. Alkohol zvyšuje dostupnost nifedipinu, ivermektinu nebo verapamilu, naopak metoklopramid zvyšuje vstřebávání alkoholu (4, 6). Alkohol může snížit koncentraci lansoprazolu kvůli destabilizaci lékové formy, u levodopy zase alkohol urychluje absorpci, což vede k náhlému zvýšení plazmatické koncentrace a ortostatické hypotenzi (22), podobný efekt (tzv. dose-dumping) byl pozorován i u některých lékových forem takrolimu.

FARMAKODYNAMICKÉ INTERAKCE

Potenciace hepatotoxicity

Alkohol zvyšuje riziko poškození jater u léčiv s hepatotoxickým potenciálem. Traduje se, že chronické užívání alkoholu indukcí CYP2E1 zvyšuje produkci hepatotoxického metabolitu paracetamolu NAPQI a tím i jeho toxicitu (23), nicméně jiné studie toto rozporují a uvádějí, že je důležité načasování podání obou látek (24, 25). To pak potvrzují i matematické modely (26). Sumaci až potenciaci hepatotoxicity vykazují dále např. alopurinol, amoxicilin, amiodaron, nimesulid, isoniazid, metotrexát, retinoidy (acitretin), nikotinová kyselina, rifampicin, trabektedin, valproát nebo toxické látky z pracovního prostředí (tetrachlormetan, trinitrotoluen) (27–29).

Hypnosedativa, antipsychotika, antihistaminika –⁠ celkový útlum CNS

Alkohol zesiluje tlumivé účinky centrálně působících látek, čímž dochází ke zvýšenému riziku sedace, poruchám vědomí, zhoršení koordinace a k riziku nehod. Výrazný útlum může být život ohrožující. Tento efekt se týká hypnotik, anxiolytik, antipsychotik, antidepresiv, opioidů, antiepileptik, antihistaminik, anticholinergik, centrálních myorelaxancií a některých fytopreparátů (např. Kava, Valeriana, třezalka tečkovaná apod.) (6). Zvláštní pozornost pak zasluhují sedativní antidepresiva –⁠ trazodon, mirtazapin, popřípadě antipsychotikum kvetiapin. S celkovým útlumem pak úzce souvisí i riziko pádů u starších pacientů.

Zesílení kardiovaskulárních účinků (např. hypotenze, arytmie)

Alkohol může vést k hypotenzi a synkopám při současném užívání některých vazodilatačně působících léků nebo ovlivnit srdeční rytmus. Akutní konzumace způsobuje vazodilataci, což může potencovat hypotenzi –⁠ zejména se tedy jedná o interakce s léčivy primárně snižujícími krevní tlak: vazodilatancia, α₁ sympatolytika (doxazosin), inhibitory fosfodiesterázy 5 (tadalafil, sildenafil), nitráty a donory oxidu dusnatého (NO) –⁠ isosorbid dinitrát (ISDN), isosorbid mononitrát (ISMN), glyceroltrinitrát, molsidomin. Riziko ortostatické hypotenze je zvýšeno i při kombinaci s levodopou (22).

Chronické pití naopak zvyšuje krevní tlak a riziko arytmií (fibrilace síní, kardiomyopatie) (8) a akcentuje arytmogenní potenciál látek jako jsou např. psychostimulancia (amfetaminy, metylendioxymetamfetamin [MDMA], kokain), antipsychotika, antihistaminika či proarytmogenní léčiva obecně.

Antidiabetika –⁠ zvýšené riziko hypoglykémie a laktátové acidózy

Alkohol může inhibovat glukoneogenezi a zvýšit riziko hypoglykémie při terapii antidiabetiky –⁠ zvláště metforminem, deriváty sulfonylurey nebo inzulinem. Riziko závažných komplikací hypoglykémie je navíc zvýšeno souběžnou léčbou betablokátory tím, že maskují její adrenergní varovné příznaky (třes, bušení srdce, pocení) a mohou tlumit kontraregulační odpověď (30). Toto riziko je vyšší u neselektivních betablokátorů oproti kardioselektivním a vyšší u betablokátorů bez vnitřní sympatomimetické aktivity (31). Metformin sám o sobě, o to více však spolu s alkoholem přináší riziko laktátové acidózy (32). Vyšší riziko je u starších nemocných, u nemocných s preexistujícím renálním poškozením a pacientů užívajících vyšší dávky statinů (33–35).

Riziko serotoninového syndromu

Alkohol může zhoršit toleranci k inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a k selektivním inhibitorům zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a navodit tak serotoninový syndrom (36), přestože přímý farmakokinetický vliv je malý. Kombinace zvyšuje riziko poruch chování, impulzivity a nežádoucích efektů na CNS.

Neurotoxické, halucinogenní a prokonvulzivní účinky

Kombinace s psychostimulancii nebo halucinogeny (např. MDMA, konopí, ketamin, amantadin) může vyústit ve změněné vnímání, impulzivitu a zvýšené riziko intoxikace. Alkohol také může zvýšit neurotoxicitu jiných neurotoxických léčiv, jako jsou cytostatika (platinové deriváty, ifosfamid, taxany, vinka-alkaloidy, bortezomib), zneužívané dopaminergní látky (extáze, amfetaminy, pramipexol), některé opioidy a jejich metabolity (morfin 3-glukuronid) či antagonisté NMDA (37–39).

Alkohol může zvýšit riziko epileptických záchvatů, nikoli však akutně, ale spíše jeho chronické užití, respektive jeho odnětí (40). Na rozdíl od rozšířených představ není pravděpodobně samotná vysoká hladina alkoholu v krvi příčinou záchvatů. Ve skutečnosti mohou GABAergní účinky zvýšit práh záchvatů při hladině alkoholu (41). Dlouhodobé užívání zvyšuje expresi proteinů podjednotky receptorů NMDA (42) s tonickou inhibicí těchto receptorů, což predisponuje k opětovné aktivaci při vysazení alkoholu (rebound efekt). Abstinence od alkoholu dále zvyšuje hladinu homocysteinu, což údajně zvyšuje riziko záchvatů a hladina homocysteinu u této skupiny pacientů korelovala s četností záchvatů (43). Lze předpokládat i zvýšené riziko záchvatů u pacientů léčených bupropionem, zejména ve vyšších dávkách (44).

Imunomodulační terapie a alkohol

Akutní expozice alkoholu (i nízké koncentrace ~ 0,1 g/100 ml) potlačuje klíčové prozánětlivé mechanismy: inhibuje produkci interleukinů (IL) 6 a 12 a degraduje transkripční nukleární faktor kappa B (NF-κB) v monocytech, čímž oslabuje odpověď na ligandy toll-like receptorů (např. bakteriální lipopolysacharidy). Zároveň však krátkodobě zvyšuje počet monocytů a produkci faktoru nádorové nekrózy (TNF), následovanou rychlým poklesem.

Chronická expozice naopak posiluje zánětlivé dráhy: zvyšuje TNF při stimulaci lipopolysacharidy bez vlivu na protizánětlivý IL-10, ačkoli ve studii mírná konzumace piva (po dobu 30 dní) krátkodobě zlepšila fagocytózu. Kombinace s imunomodulační léčbou (kortikoidy, anti-TNF biologická léčba) tak může vést k paradoxním účinkům –⁠ např. synergická imunosuprese (u akutního alkoholu) nebo naopak nekontrolovaný zánět (u chronické expozice).

Přestože v in vitro a v preklinických modelech se ukazuje, že expozice etanolu může zvýšit aktivaci dráhy receptoru programované buněčné smrti 1 (PD-1) a jeho ligandu (PD-L1) a inhibovat protinádorovou funkci T buněk, v prospektivní kohortové studii neměl alkohol (chronicky) vliv na mortalitu pacientů léčených tzv. checkpoint inhibitory (7).

Neopioidní analgetika a riziko poškození sliznice GIT

Současné užívání alkoholu a nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs), zejména kyseliny acetylsalicylové (ASA), může vést k významným farmakodynamickým interakcím, i když dle některých autorů neovlivňuje farmakokinetiku etanolu ani NSAIDs samotných (27); naproti tomu starší práce uvádějí zvýšení biologické dostupnosti při expozici alkoholu po užití ASA (45). Alkohol zvyšuje průtok krve v gastrointestinální sliznici, ovlivňuje její okysličení a integritu, a tak v kombinaci s ASA, která snižuje syntézu prostacyklinu, dochází k aditivnímu poškození sliznice. Klinicky se tato interakce projevuje zvýšeným rizikem krvácení do horní části zažívacího ústrojí, přičemž i 1 alkoholický nápoj denně zvyšuje riziko krvácení spojeného s užíváním NSAIDs přibližně o 37 % (19).

ZÁVĚR

Interakce alkoholu s léky jsou komplexní a závisí na dávce, frekvenci konzumace a typu léčiva. Mezi nejzávažnější rizika patří hepatotoxicita, krvácení, útlum CNS a kardiovaskulární komplikace. Pacienti by měli být edukováni o nutnosti vyhýbat se alkoholu při užívání rizikových léčiv, zejména antibiotik, analgetik a psychofarmak. Jsou však stále oblasti, kde o interakcích mnoho nevíme a účinek alkoholu závisí na jeho užití (akutní vs. chronické u účinků na KVS nebo imunitní odpověď).

Studie interakcí alkoholu s léčivy mají závažné metodologické limity. Především obtížně rozlišují mezi přímými farmakologickými interakcemi a vlivem preexistujícího jaterního poškození (alkoholová hepatitida, cirhóza), které samo o sobě mění farmakokinetiku –⁠ snížená aktivita jaterních enzymů (CYP), hypoalbuminémie (ovlivňuje vazbu léčiv), hyperbilirubinémie a chronická podvýživa komplikují interpretaci. Dále trpí heterogenitou designu: malé počty subjektů (často s převahou mužů), nepřesné udávání dávkování etanolu, mnohdy deklarované pouze sebehodnocením dotazníkem, vysoká interindividuální variabilita metabolismu. Výsledky navíc zkreslují nekontrolované proměnné, jako je kombinace s jinými léky nebo nejednoznačná klasifikace jaterního postižení u účastníků, což limituje klinickou aplikovatelnost závěrů.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

ADH        alkoholdehydrogenáza

Adresa pro korespondenci:

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.