Amyloidóza – vzácné onemocnění?

Overview

Jančíková M, Bretšnajdrová M. Amyloidóza –⁠ vzácné onemocnění?

Amyloidóza je heterogenní skupina onemocnění, jejichž společným jmenovatelem je ukládání nerozpustného proteinu ve tkáních. Její projevy jsou značně široké a mohou imitovat řadu jiných onemocnění, respektive mohou být zaměněny za prostou polymorbiditu, typickou pro geriatrické pacienty. Z tohoto důvodu bývá onemocnění diagnostikováno často pozdě nebo se na něj v rámci klinické praxe nepomyslí. Přitom se již v současné době začínají objevovat léčebné modality, které mohou pacientům s amyloidózou prodloužit život či zlepšit jeho kvalitu.

Klíčová slova:

diagnostika – terapie – amyloidóza – projevy

ÚVOD

Amyloidóza je obecné označení pro skupinu heterogenních onemocnění, jejichž společným rysem je střádání nerozpustného proteinu –⁠ amyloidu ve tkáních. typů amyloidních proteinů je řada, akuálně se v literatuře mluví o více než 30 proteinech s amyloidním potenciálem. V rámci klinické praxe rozlišujeme podle rozsahu postižení formu systémovou a lokální nebo podle prekurzorových proteinů čtyři základní typy:

• AL amyloidózu –⁠ amyloid light chain, z ukládání lehkých řetězců imunoglobulinů,
• AA amyloidózu navazující na chronický zánět, s ukládáním SAA bílkoviny,
• ATTR amyloidózu –⁠ z ukládání transthyretinu,
• dialyzační amyloidózu –⁠ z ukládání beta₂-mikroglobulinu u chronicky dialyzovaných pacientů.

Postižena může být řada orgánů: myokard, ledviny, nervový systém, ale také GIT –⁠ játra, střeva apod. Z toho vyplývá, že klinické projevy mohou být velmi variabilní, což bývá důvodem pozdní diagnostiky.

AL AMYLOIDÓZA

Tento typ je nejčastějším typem amyloidózy, při němž dochází k ukládání lehkých řetězců imunoglobulinů. incidence v západních zemích se pohybuje v rozmezí kolem 10–14 případů na milion obyvatel/ rok a prognóza přežití se v době stanovení diagnózy pohybuje od 6 měsíců do 3 let.(1) Příčinou je monoklonální proliferace plasmatických buněk s produkcí lehkých řetězců imunoglobulinu. Okolo 10 % případů může být asociováno s mnoho-četným myelomem.(2)

Počáteční příznaky u pacientů jsou značně nespecifické –⁠ patří mezi ně celková slabost, únava, nevýkonnost, nezamýšlená ztráta hmotnosti. Další potíže souvisí s predilekčně postiženými orgány, jimiž jsou nejčastěji ledviny, srdce, játra a periferní nervový systém. Prvním příznakem bývá zpravidla progredující renální selhání s masivní proteinurií a nefrotickým syndromem.(3) Dále bývá často postižen myokard. Klinicky mohou být přítomny dušnost, synkopy, palpitace, hepatosplenomegalie, periferní senzomotorická neuropatie, ortostatická hypotenze při vegetativní neuropatii, GIT potíže s dyspepsiemi a malabsorpčním syndromem, syndrom karpálního tunelu. Z objektivních znaků, které by nás na tuto diagnózu mohly navést, jsou přítomny periorbitální purpura („pandí oči“ či „znamení mývala“(obr. 1),(4) makroglosie s imprinty zubů (obr. 2)(5) či netraumatická ruptura šlachy bicepsu.(6) Absence uvedených příznaků ovšem diagnózu AL amyloidózy nevylučuje.

Laboratorně nacházíme renální a hepatální insuficienci, anikterickou cholestázu, proteinurii, elevaci troponinu a NT-proBNP, jejichž výše při stanovení primodiagnózy je významným pro gnostickým ukazatelem. Změny na EKG se vyskytují přibližně u 50 % nemocných,(6) signifikantní je nízká voltáž v končetinových svodech, může být přítomen obraz anteroseptálního pseudoinfarktu, ale též převodní poruchy –⁠ fibrilace síní či AV blokády různého stupně.

Při podezření na AL amyloidózu je nutný průkaz monoklonálního imunoglobulinu v séru nebo moči a stanovení lehkých řetězců imunoglobulinů. V rámci diferenciál ní diagnostiky je nezbytné provést biopsii kostní dřeně k odlišení mnohočetného myelomu. Dále se provádějí komplementární vyšetření –⁠ zejména ECHO, EKG a ultrazvuk ledvin a jater. K potvrzení diagnózy je potřeba histologické ověření; nejčastěji se používá necílená biopsie tukové tkáně, případně biopsie z jazyka či rekta. Pokud je tento odběr negativní a podezření na AL amyloidózu je vysoké, volí se cílený odběr z nejvíce postiženého orgánu (ledviny, myokard, játra).

Terapie AL amyloidózy spadá do gesce hematologa. V mladší seniorské populaci (asi pod 70 let) je na zvážení možnost autologní transplantace. V případě, že tato terapie není možná, kombinují se pak terapie konvenčními cytostatiky, kortikosteroidy, inhibitory proteazomů, iMiD a nově i monoklonálními protilátkami.(3)

AA AMYLOIDÓZA

U AA amyloidózy je prekurzorem vzniku amyloidních plaků protein akutní fáze –⁠ sérový amyloid A (SAA). Vzhledem k tomu, že je asociována s chronickým zánětem, jedná se pravděpodobně o nejčastější typ amyloidózy na světě(7) oproti AL formě, která je častěji popisována v rozvinutých zemích. Její incidence není přesně známa, ale odhaduje se, že jí může trpět asi 5 % pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním.(8) Rozvoji tohoto typu amyloidózy předchází často mnohaleté stonání chronickými inflamatorními chorobami, jako je revmatoidní artritida, idiopatická juvenilní artritida, chronická zánětlivá GIT onemocnění –⁠ Crohnova choroba či ulcerózní kolitida, chronické infekce jako např. bronchiektazie, osteomyelitida či tbc, může být přítomna i u tumorů. V literatuře byla také popsána mutace genu SAA1, která vedla k hereditárnímu postižení.(9)

Klinické projevy mohou být velmi podobné jako u AL amyloidózy, zde je ovšem ještě více vyjádřeno postižení led vin s nefrotickým syndromem, výraznou proteinurií a rychlou progresí, někdy až do terminálního renálního selhání s nutností hemodialýzy. Amyloid se může infiltrovat do submukózy gastrointestinálního traktu, kdy dochází k malabsorpčnímu syndromu, pseudoobstrukci, infiltrace cév v oblasti GIT se pak může projevit krvácením do trávicího traktu. Může být též infiltrována slezina, štítná žláza či nadledviny, ovšem bez projevů adrenální insuficience. Na rozdíl od AL amyloidózy je myokard infiltrován méně často (2–3 %)(10) a jedná se o nepříznivý prognostický faktor,(12) rovněž neuropatie je spíše raritní.

Laboratorně se provádí standardně odběry reaktantů akutní fáze –⁠ FW, CRP, dále KO s diferenciálním rozpočtem, renální parametry, iontogram, stanovení proteinurie. V rámci diferenciální diagnózy je nutné provést elektroforézu krevních bílkovin, poměr kappa/lambda k vyloučení AL amyloidózy. K monitoraci aktivity onemocnění využíváme výšku hladiny SAA v séru. Ke stanovení konečné diagnózy je nutný odběr tkáně s následnou histologickou typizací amyloidových mas.

Terapie je zatím v zásadě nespecifická a zahrnuje zejména snahu o stabilizaci základního zánětlivého onemocnění s cílem snížit produkci reaktantů akutní fáze a tím redukovat množství kolujícího SAA proteinu. Dále se v současnosti nabízí možnost biologické terapie –⁠ antagonisté tNF-alfa (např. infliximabužívaný zejména u střevních zánětů, certolizumab či etanercept užívané v terapii revmatických onemocnění), iL-1, iL-6 (tocilizumab, byl s efektem použit i u hereditární formy SAA amyloidózy.(9)

ATTR AMYLOIDÓZA

Transthyretinová amyloidóza je důsledkem ukládání proteinu transthyretinu, dříve známého jako prealbumin, zejména ve tkáni myokardu. V rámci této no zologické jednotky rozlišujeme subtypy hereditární a získaná, nazývaná též jako „wild type“ amyloidóza (ATTRwt), jejíž incidence stoupá s věkem. Má se za to, že jde o poddiagnostikovanou příčinu srdečního selhání. Ve studii s pacienty s těžkou aortální stenózou indikovanými k TAVI byla prevalence ATTRwt 16 %.(12)

Klinicky u tohoto typu bývá nejčastěji přítomno kardiální selhání buď izolovaně, nebo s konkomitantním postižením pohybového aparátu. Časté jsou zejména: syndrom karpálního tunelu, mnohdy bilaterálně, stenóza páteřního kanálu, může být přítomna i ruptura šlachy bicepsu. V ECHO obraze dominuje hypertrofie levé komory srdeční se zvýšenou echogenitou, která v literatuře bývá popisována jako „obraz hvězdnatého nebe“. Nejčastěji se jedná o kardiální selhání se zachovalou ejekční frakcí s fenotypem restriktivní kardiomyopatie a z toho plynoucími klinickými potíže mi, jako je dušnost, zvýšená náplň krčních žil, kongesce jater, ascites a otoky DKK.

Na EKG bývají převodní poruchy, fibrilace síní, mohou být přítomny známky hypertrofie levé komory nebo naopak nízká voltáž. Laboratorně provádíme že jde o poddiagnostikovanou příčinu srdečního selhání. Ve studii s pacienty s těžkou aortální stenózou indikovanými k TAVI byla prevalence ATTRwt 16 %.(12) Klinicky u tohoto typu bývá nejčastěji přítomno kardiální selhání buď izolovaně, nebo s konkomitantním postižením pohybového aparátu. Časté jsou zejména: syndrom karpálního tunelu, mnohdy bilaterálně, stenóza páteřního kanálu, může být přítomna i ruptura šlachy bicepsu. V ECHO obraze dominuje hypertrofie levé komory srdeční se zvýšenou echogenitou, která v literatuře bývá popisována jako „obraz hvězdnatého nebe“. Nejčastěji se jedná o kardiální selhání se zachovalou ejekční frakcí s fenotypem restriktivní kardiomyopatie a z toho plynoucími klinickými potížemi, jako je dušnost, zvýšená náplň krčních žil, kongesce jater, ascites a otoky DKK. Na eKG bývají převodní poruchy, fibrilace síní, mohou být přítomny známky hypertrofie levé komory nebo naopak odběr základních biochemických markerů plus elektroforézu bílkovin moči či krve k odlišení od AL amyloidózy. V současné době je zlatým standardem k potvrzení diagnózy ATTRwt amyloidózy provedení scintigrafie –⁠ tzv. 99mTc-DPD scan, kde se stratifikuje vychytávání radiofarmaka kostní dření a myokardem, hodnotí se pak podle Peruginiho škály. Pakliže je farmakum vychytáváno pouze v kostech a v myokardu nikoliv, je diagnóza amyloidózy prakticky vyloučena (stadium 0), jestliže je farmakum vychytáváno více v kostech, ale je již přítomno vychytávání i myokardem, byť v menší míře, může se jednat o různé typy amyloidóz a v tomto případě je indikována bioptická verifikace (stadium 1). Pokud je farmakum vychytáváno srovnatelně nebo více myokardem než v kostech (stadium 2 a 3), je to velmi signifikantní pro ATTR amyloidózu, a jestliže vyloučíme přítomnost monoklonálního proteinu, bioptické vyšetření se již nevyžaduje (obr. 3).

Terapie kardiálního selhání u ATTR amyloidózy má svá specifika. U pacientů s výraznou systolickou dysfunkcí je indikováno zavedení implantabilního kardioverteru-defibrilátoru (ICD) v primárně preventivní indikaci. Medikace betablokátory může u těchto pacientů vést ke zhoršení srdečního selhání; jejich indikace je v tomto případě pouze ke stabilizaci tepové frekvence při rychlé odpovědi komor. S opatrností lze použít i digoxin za pečlivého monitorování sérové koncentrace, jelikož amyloidový protein má schopnost vázat molekuly digoxinu, a hrozí tedy riziko předávkování. Bezpečnost a účinnost ACEI a sartanů není zcela jistá. Vzhledem k časté přítomnosti otoků hrají nezastupitelnou roli diuretika, zejména furosemid.

Z cílené terapie zatím nejvíce naděje vzbuzují molekuly patisiranu, který působí blokací exprese genu pro transthyretin, a tafamidisu, jenž inhibuje disociaci molekul transthyretinu, a tím i tvorbu amyloidu.(13)

DIALYZAČNÍ AMYLOIDÓZA

Postihuje dlouhodobě dialyzované pacienty, kdy dochází k ukládání beta₂-mikroglo bulinu, zejména v pojivové tkáni. Udává se, že prevalence klinických projevů onemocnění stoupá přibližně na 50 % po 12 letech a dosahuje téměř 100 % po 20 letech trvání hemodialyzační léčby.(14) Beta₂-mikroglobulin je součástí hlavního histokompati bilního komplexu. Jde o středně velkou molekulu, která je za normálních okolností filtrována glomeruly a metabolizována tu buly. Při snížené glomerulární filtraci ovšem stoupá jeho hladina v séru až 60×. Beta₂--mikroglobulin má vysokou afinitu ke kolagenu, což vysvětluje jeho predominantní ukládání v kloubech, kostech a šlachách.

Klinicky tedy dominují příznaky jako syndrom karpálního tunelu, artropatie postihující zvláště velké a středně velké klouby (nejčastěji ramenní klouby, dále kyčle, kolena, zápěstí a malé klouby ruky). Mohou být přítomny burzitidy –⁠ nejčastěji v oblasti subakromiální, subdeltoidní v oblasti olekranu, iliopektineální a popliteální. Dále mohou být postiženy drobné klouby páteře s odpovídající symptomatikou vertebrogenního algického syndromu. Na rtg mohou být přítomny kostní cysty, které je třeba odlišit od meta statického procesu, mnohočetného myelomu a renální kostní nemoci. Viscerální projevy tohoto typu amyloidózy jsou vzác nější, postiženo bývá srdce a GIT.

V rámci diagnostiky se odebírá materiál ze synovie, kloubního výpotku nebo kostních cyst, kde se histologickým barvením konžskou červení a nepřímou imunohistochemií se značenými protilátkami prokazuje přítomnost beta₂-mikroglobulinu. Necílená biopsie tukové tkáně či rekta nebývá výtěžná. Další vhodnou neinvazivní metodou může být ultrazvuk, kdy se stanovuje tloušťka m. supraspinatus (> 7 mm; norma 3–6 mm), m. biceps (> 4 mm; norma 2,7–3,5 mm) anebo tloušťka rotátorové manžety (> 8 mm). Senzitivita ztluštění rotátorové manžety nad 8 mm ve výši 72–79 % koresponduje s klinicky nebo histologicky potvrzenou dialyzační amyloidózou. Specificita tohoto vyšetření je dokonce 79–100 %. Amyloidová depozita mohou být dále viditelná mezi jednotlivý mi svalovými vrstvami, intraartikulárně a periartikulárně.(14)

Terapie tohoto typu amyloidózy je zcela v gesci nefrologa, důležité je použití speciálních high-flux dialyzačních membrán. Další důležitou léčebnou modalitou je transplantace ledviny, která i u pacientů s již rozvinutou dialyzační amyloidózou zmírňuje bolesti kostí. Ze symptomatické terapie se nejčastěji užívají NSAID, případně kortikosteroidy v nízkých dávkách.

KAZUISTIKA

K hospitalizaci na geriatrické oddělení byl přijat polymorbidní muž, 74 let, který byl opakovaně hospitalizován na interních pracovištích (12/24 pro kardiální dekompenzaci, 1/25 pro celkové zhoršení stavu, únavu, slabost, horečky a kašel…). Z přidružených chorob v dokumentaci uvedeno: srdeční selhání se sníženou EF 40 %, NYHA iii ischemické etiologie; fibrilace síní (9/20), st. p. implantaci BiV ICD z primární indikace; arteriální hypertenze; hyperlipidemie; steatosis hepatis; chronická renální insuficience KDIG0 G4A2, aktuálně s progresí prerenální etiologie.

Základní diagnóza: infekce močových cest, která progredovala do urosepse (v moči i v hemokultuře Enterococcus faecalis). Z důvodu pozitivity hemokultur provedeno TTE k vyloučení infekční en dokarditidy. V nálezu TTE dominuje biventrikulární kardiomyopatie a je vysloveno podezření na střádavé onemocnění, s doporučením ambulantního došetření.

Pacient byl propuštěn do domácí péče, kde záhy upadl pro slabost (poziční trauma). Následně znovu nastoupil k hospitalizaci, při níž byl proveden DPD scan (scintigrafie s radiofarmakem 99mTc-DPD) používaný k detekci amy loidózy, který potvrdil „střádavý“ nález se zvýšeným vychytáváním radiofar maka v myokardu, Perugini grade 3. Byla diagnostikována transthyretinová (ATTR) srdeční amyloidóza. Pacient byl zhodnocen konziliárním lékařem za účelem nastavení terapie; vzhledem k nepříznivému celkovému stavu, výrazné polymorbiditě a křehkosti (výsledek vyšetření frailty odpovídal třem a více kritériím podle Friedové), byť chronologicky 74letý, avšak biologicky výrazně starší, byl po zhodnocení všech rizik a benefitů doporučen konzervativní postup.

DISKUSE

Jednotka amyloidóza je lidstvu známa již od poloviny 19. století, kdy německý lékař Rudolf Virchow poprvé použil tento termín pro nerozpustné látky, které viděl v patologických preparátech, poněvadž se domníval, že se jedná o „škrob“ (z řeckého amylon).(15) I přesto, že se poměrně záhy zjistilo, že jde ve skutečnosti o bílkoviny, název odkazující na původní domněnku již této skupině chorob zůstal.

Jelikož se s amyloidózou většina z nás ve své klinické praxi příliš často nesetkává, je její diagnostika obtížná. Nicméně je vhodné na ni myslet, zejména pokud se setkáme v rámci své praxe s funkčně a kognitivně zdatným seniorem, u kterého by byla ještě indikována cílená terapie. V klinické praxi může být úvaha zaměňována za jiné kardiální či renální diagnózy, což vede k opožděné léčbě.(13) Včasná identifikace a typizace amyloidu je proto zásadní pro individualizovanou terapii a zlepšení kvality života pacientů. Může výrazně prodloužit život, a zejména zlepšit jeho kvalitu.

V procesu stanovení této diagnózy, obzvláště pokud je postižen myokard, může nezastupitelnou roli hrát zkušený kardiolog, který dokáže na základě sonografického obrazu vyslovit podezření na střádavou chorobu. Srdeční amyloidóza představuje závažnou formu restriktivní kardiomyopatie, která je u seniorů často poddiagnostikována. Nejčastějšími typy jsou transthyretinová amyloidóza (ATTRwt), jako tomu bylo v případě naší kazuistiky, a AL amyloidóza, přičemž obě formy mohou vést k progresivnímu srdečnímu selhání. V kazuistice prezentovaný pacient vykazoval typické známky srdečního postižení –⁠ dušnost, edémy, nízký krevní tlak a známky diastolické dysfunkce. Studie z FN Olomouc ukazuje, že u pacientů s AL amyloidózou a srdečním postižením je dosažení kompletní hematologické remise zásadní pro přežití. Pacienti s kompletní remisí měli medián přežití 39 měsíců oproti 10 měsícům u pacientů s parciální nebo žádnou remisí (p = 0,005).(16)

Tato data potvrzují význam časné diagnostiky a cílené terapie. Zároveň je na místě apel na úvahy o vyloučení či potvrzení tohoto onemocnění.

Další situace, kdy by nám měla „zasvítit kontrolka“, že za potížemi pacienta může stát amyloidóza, jsou nefrotický syndrom, zejména pokud je asociován s netraumatickou rupturou šlachy bicepsu, chronický zánět a dlouhodobá hemodialýza.(14)

ZÁVĚR

Klinická zkušenost potvrzuje, že amyloidóza u seniorů je často zaměňována za jiné kardiální či renální diagnózy, což vede k opožděné léčbě. Včasná identifikace a typizace amyloidu je proto zásadní pro individualizovanou terapii a zlepšení kvality života pacientů. V článku je přehledně shrnuta problematika onemocnění různými typy amyloidózy, které se stále řadí ke vzácným onemocněním. Nicméně pokud uvážíme, o jak heterogenní skupinu s velkým množstvím projevů se jedná, je otázkou, zda se nejedná o jednotku významně poddiagnostikovanou. Vzhledem k tomu, že může postihovat řadu orgánových systémů, je multidisci plinární přístup v rámci její diagnostiky a léčby klíčový. Velmi často je ztížený po lymorbiditou a komplikacemi komorbit. V případě, že je indikována specifická terapie, pak je vedení vždy v gesci daného specialisty –⁠ hematologa, nefrologa, kardiologa apod. Z klinického hlediska je důležité na amyloidózu myslet u seniorů s nevysvětlitelným srdečním selháním, zvláště při přítomnosti nízkého voltážního EKG, zvýšeného NT-proBNP bez odpovídající hypertrofie nebo neuropatie nejasné etiologie.