Doporučení EULAR pro použití antirevmatických léků při reprodukci, těhotenství a laktaci – aktualizace 2024

OBECNÉ PRINCIPY

A. Včasné a pravidelné poradenství o reprodukčním zdraví Všichni pacienti v reprodukčním věku, ženy i muži, by měli být včas a pravidelně informováni o otázkách reprodukčního zdraví a nutnosti případné úpravy léčby v souvislosti s plánováním těhotenství. Hlavním cílem je předcházet neplánovaným těhotenstvím v období aktivního onemocnění nebo při užívání teratogenních léků. Poradenství by mělo reagovat na konkrétní dotazy a obavy pacientů a klást důraz na plánované těhotenství a bezpečné užívání léků. Veškeré informace by měly být sdíleny s celým multidisciplinárním týmem, který pacienta léčí.

B. Cílem léčby před a v průběhu gravidity i po porodu by měla být remise nebo nízká aktivita onemocnění Optimální kontrola onemocnění pomocí bezpečných léků je klíčová pro dobrý výsledek jak u matky, tak u dítěte. Tento princip platí i pro muže plánující otcovství. Pokud je onemocnění aktivní, doporučuje se odložit početí a nejprve dosáhnout optimální kontroly onemocnění.

C. Vyvážení rizik léčby a neléčené nemoci Riziko spojené s užíváním léků v těhotenství je třeba porovnat s riziky neléčeného zánětlivého revmatického onemocnění. Neléčené onemocnění matky snižuje šanci na úspěšné těhotenství, což je důležité zohlednit při rozhodování o pokračování léčby během těhotenství. Pacientky by měly dostat vyvážené a vědecky podložené informace o bezpečných možnostech léčby.

D. Podpora kojení při užívání kompatibilní medikace Nově přidaná zásada podporuje kojení vzhledem k jeho prokázaným přínosům. Kojení snižuje riziko infekcí u kojenců i některých onemocnění u matky (např. diabetes, hypertenze, rakovina prsu a vaječníků). Mezinárodní odborné společnosti doporučují plné kojení po dobu asi 6 měsíců. Ženy by měly být informovány o tom, že většina léků kompatibilních s těhotenstvím je obvykle bezpečná i při kojení. O lécích s omezenými daty bezpečnosti by měly být ženy náležitě poučeny.

E. Společné rozhodování o léčbě

Volba léčby před těhotenstvím, během něj i po porodu by měla být výsledkem společného rozhodnutí mezi pacientkou a ošetřujícími zdravotníky. Cílem tohoto procesu je, aby měly pacientky dostatek informací pro kvalifikované rozhodnutí a aby se snížily jejich případné obavy.

VLASTNÍ DOPORUČENÍ PRO LÉČBU  REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ PŘED A BĚHEM TĚHOTENSTVÍ

Text shrnuje doporučení týkající se bezpečného užívání antirevmatických léků před těhotenstvím a během něj, přičemž hlavním cílem je zajištění co nejlepší kontroly onemocnění při minimalizaci rizik pro matku i plod.

1. Bezpečné léky před a během těhotenství (csDMARDs a další)

Některé konvenční syntetické chorobu modifikující antirevmatické léky (csDMARDs) a další léky běžně používané v revmatologii jsou považovány za bezpečné během těhotenství. Patří sem:

• hydroxychlorochin (preferovaný před chlorochinem, max. 400 mg denně)
• azathioprin (až 2 mg/kg denně, u žen s normálním metabolismem thiopurinů)
• cyklosporin a takrolimus (v nejnižší účinné dávce, monitorováno dle hladin v krvi)
• sulfasalazin (až 2 g denně, s nutností doplňování kyseliny listové)
• kolchicin (1–2 mg denně)

Podle současných poznatků nejsou tyto léky spojeny se zvýšeným rizikem vrozených vad ani těhotenských komplikací.

2. Teratogenní léky, jej je nutno vysadit před těhotenstvím Mezi léky, které jsou prokazatelně teratogenní a musí být vysazeny před plánovaným těhotenstvím, patří: • cyklofosfamid (vysadit alespoň 3 měsíce před početím)

• methotrexát (vysadit 1–3 měsíce před početím)
• mykofenolát (vysadit 1,5 měsíce před početím)

Všechny tyto léky výrazně zvyšují riziko potratu a závažných vývojových vad plodu. Pacientky musí během léčby těmito látkami užívat spolehlivou antikoncepci.

3. NSA a glukokortikoidy během těhotenství Pokud je třeba zvládnout aktivní onemocnění, lze zvážit krátkodobé užívání nesteroidních antirevmatik (NSA) a glukokortikoidů.

• NSA mohou být užívána během I. a II. trimestru, měla by být užívána pouze krátkodobě. Doporučují se neselektivní NSA s krátkým poločasem (např. ibuprofen). Po 28. týdnu těhotenství by měla být NSA vysazena kvůli riziku oligohydramnia nebo uzávěru ductus arteriosus u plodu. U žen s problémy s početím se doporučuje NSA vysadit již před početím, neboť mohou negativně ovlivnit ovulaci.
• Glukokortikoidy (prednison, methylprednisolon) lze používat ke zvládnutí aktivního onemocnění, ale měly by být podávány v co nejnižší dávce, ideálně do 5 mg denně. Vyšší dávky se doporučuje podávat jen po pečlivém zvážení rizik, jako jsou těhotenská osteoporóza, gestační diabetes, infekce nebo předčasný porod. Dlouhodobé vyšší dávky mohou vést ke komplikacím pro matku i dítě.

Celkově se doporučuje během těhotenství používání glukokortikoidů omezovat, vždy je nutné zvažovat přínos léčby oproti rizikům.

4. Léčba těžkého a refrakterního onemocnění během těhotenství

U žen s těžkým, život ohrožujícím nebo orgánově postiženým onemocněním během těhotenství je možné zvážit následující léčebné možnosti:

• pulzní léčba methylprednisolonem (intravenózní) –⁠ považovaná za bezpečnou
• csDMARDs a bDMARDs kompatibilní s těhotenstvím (viz výše)
• intravenózní imunoglobuliny (IVIG)
• sildenafil –⁠ jako podpora pro cévní problémy
• cyklofosfamid a mykofenolát –⁠ výjimečně, pouze ve II. a III. trimestru, a to jen pokud není jiná možnost léčby

Použití cyklofosfamidu nebo mykofenolátu v pozdějších fázích těhotenství je krajním řešením při selhání všech jiných bezpečnějších metod.

5. Biologická léčba (bDMARDs) v těhotenství U bDMARDs je třeba zvážit dvě hlavní věci:

• efektivitu léku na zvládnutí onemocnění
• míru přestupu léku přes placentu, která začíná cca od 20. týdne těhotenství a postupně roste až do porodu Léky na bázi IgG1 protilátek (např. infliximab, adalimumab, golimumab, rituximab) mají vysokou schopnost transplacentárního přestupu, zatímco Fc-free molekuly jako certolizumab (CZP) mají minimální až nulový přestup. Etanercept a abatacept (Fc-fusion proteiny) mají přestup nižší. Pro minimalizaci fetální expozice se doporučuje:
• Ukončit IgG1 biologika (např. infliximab) do 20. týdne těhotenství.
• Ukončit etanercept a abatacept mezi 30. až 32. týdnem těhotenství.
• Certolizumab lze podávat během celého těhotenství.

5a) TNF inhibitory (TNFi) během těhotenství

Všechny TNFi (infliximab, adalimumab, golimumab, etanercept, certolizumab) lze užívat během těhotenství. Současné důkazy neukazují zvýšené riziko vrozených vad, potratu ani jiných těhotenských komplikací. Děti vystavené TNFi během těhotenství také nevykazují zvýšené riziko vážných infekcí v prvním roce života.

5b) non-TNFi biologika

Pokud je to nutné, lze pro zvládnutí onemocnění v těhotenství zvážit použití i jiných bDMARDs:

• abatacept, anakinra, belimumab, canakinumab, ixekizumab, rituximab, sarilumab, secukinumab, tocilizumab, ustekinumab

Dostupné údaje neprokazují zvýšené riziko nežádoucích těhotenských výsledků. Například u dětí po expozici anti-B-buněčným lékům (rituximab, belimumab) se může objevit dočasná deplece B-buněk nebo jiné cytopenie, obvykle bez vážných infekcí a s obnovením B-buněk do 6 měsíců po porodu.

5c) léky s minimálními nebo žádnými daty o bezpečnosti

Léky jako anifrolumab, eculizumab, guselkumab, mepolizumab nebo risankizumab mají zatím velmi omezené nebo žádné údaje o bezpečnosti v těhotenství. Jejich použití je možné pouze v případech, kdy jiné bezpečnější léky sel -⁠ haly.

5d) očkování kojenců po expozici bDMARDs in utero

• Neživé vakcíny lze podávat všem kojencům, kteří byli během těhotenství vystaveni bDMARDs, bez omezení podle běžného očkovacího kalendáře.
• Živé vakcíny (např. BCG, rotaviry) je třeba plánovat podle typu léku a doby expozice během těhotenství:

 BCG vakcína: Po expozici TNFi s přestupem přes placentu (např. infliximab, adalimumab) ve druhé polovině těhotenství je nutné odložit BCG o 6 měsíců po narození, protože byly popsány vzácné případy fatální diseminované BCG infekce.  rotavirová vakcína: U dětí exponovaných TNFi není zvýšené riziko, takže se podává podle běžného očkovacího schématu.

• U dětí exponovaných non-TNFi biologikům během II. a III. trimestru se doporučuje odklad všech živých vakcín o 6 měsíců kvůli nedostatku dat.

6. Léky s nedostatkem bezpečnostních údajů v těhotenství, kterým je doporučeno se vyhnout

Léky, pro které nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti v těhotenství, by se měly vyhnout až do doby, než budou dostupné spolehlivější důkazy. Patří sem:

• apremilast
• avacopan
• baricitinib
• bosentan
• filgotinib
• leflunomid
• mepacrine
• tofacitinib
• upadacitinib
• voclosporin

Je důležité zdůraznit, že pro tyto léky neexistuje přímý důkaz o škodlivosti, ale prostě chybí dostatečné údaje o bezpečnosti. U žen plánujících těhotenství se doporučuje tyto léky vysadit nebo je nahradit csDMARDs nebo bDMARDs kompatibilními s těhotenstvím (viz dřívější body). Specificky u leflunomidu a jeho aktivního metabolitu teriflunomidu dostupná data neprokazují výrazné teratogenní účinky u lidí. Nicméně u většiny těhotenství sledovaných ve studiích byl u pacientek, které podstoupily vymývací, resp.„washout“ proceduru, dostatečný odstup od vysazení léku (minimálně 3,5 měsíce/pět poločasů).

Proto se doporučuje:

• Leflunomid vysadit minimálně 3,5 měsíce před plánovaným početím.

nebo

• Provést urychlenou eliminační proceduru (např. pomocí cholestyraminu).

ANTIREVMATIKA BĚHEM KOJENÍ

1. csDMARDs a další léky slučitelné s kojením

Následující csDMARDs a protizánětlivé léky lze během kojení bezpečně používat a doporučuje se v jejich užívání pokračovat:•  azathioprin/merkaptopurin
•  celekoxib
•  chlorochin
•  kolchicin
•  cyklosporin
•  hydroxychlorochin
•  IVIG
•  IV pulzy metylprednisolonu (doporučeno kojení odložit o 2–4 hodiny po podání 1000 mg dávky)
•  nesteroidní antirevmatika (NSA) –⁠ preferenčně ibuprofen
•  prednison, metylprednisolon
•  sulfasalazin
•  takrolimus

Poznámka: Ve vzácných případech mohou genetické varianty metabolismu (např. G6PD deficit, TPMT deficit) zvýšit riziko nežádoucích účinků u kojených dětí.

2. bDMARDs a kojení

Nově oproti předchozím doporučením se považují všechny bDMARDs (včetně TNFi i non-TNFi) za kompatibilní s kojením. Důvody:• vysoká molekulární hmotnost → špatný přechod do mateřského mléka
•  nízká perorální biologická dostupnost → i kdyby se lék do mléka dostal, dítě ho prakticky nevstřebá
•  systémový screening → u dětí kojených matkami na bDMARDs nebyly detekovány sérové hladiny biologik
•  dosavadní data neukazují na riziko vážných nežádoucích účinků u kojených dětí

3a) léky s velmi omezenými daty, ale v nutných případech potenciálně akceptovatelné

Pouze pokud není jiná bezpečnější alternativa, a po pečlivém zvážení rizika:•  bosentan
•  sildenafil
•  methotrexát ≤ 25 mg týdně

U methotrexátu je rozhodující nízká dávka (≤ 25 mg týdně) a krátký poločas, přesto se doporučuje individuální zhodnocení rizika.

3b) léky, kterým se je třeba se během kojení vyhnout

Pro následující léky jsou dostupné údaje o kojení nedostatečné nebo existují zprávy o rizicích, proto by měly být během kojení raději vyloučeny:•  apremilast
•  avacopan
•  baricitinib
•  cyklofosfamid –⁠ popsány případy útlumu kostní dřeně u kojených dětí
•  etorikoxib
•  filgotinib
•  iloprost
•  leflunomid
•  mykofenolát •  tofacitinib
•  upadacitinib
•  voclosporin

V těchto případech je doporučeno hledat alternativy léčby slučitelné í s kojením.

ANTIREVMATIKA U MUŽŮ PLÁNUJÍCÍCH POČETÍ

1. Léky bez negativního vlivu na potomstvo, které je možné aplikovat při snaze o otěhotnění partnerky U následujících léků nebyl prokázán klinicky významný negativní vliv na fertilitu ani na výsledek těhotenství:•  azathioprin/merkaptopurin
•  kolchicin
•  cyklosporin
•  hydroxychlorochin/chlorochin
•  IVIG
•  leflunomid
•  methotrexát ≤ 25 mg týdně
•  mykofenolát
•  NSA
•  prednison, methylprednisolon
•  sildenafil
•  sulfasalazin
•  takrolimus
•  TNFi
•  non-TNFi bDMARDs

I léky, které by byly u žen před plánovaným těhotenstvím kontraindikovány (např. MTX, leflunomid, mykofenolát), mohou být u mužů ponechány, protože nebyl prokázán negativní vliv na výsledek těhotenství.

Sulfasalazin může reverzibilně zhoršit kvalitu spermií, ale nezvyšuje riziko malformací. V případě problémů s početím se doporučuje přerušení léčby a vyšetření dalších příčin infertility. Možná podpora antioxidanty (např. kyselina listová).

2. Cyklofosfamid

Je prokazatelně rizikový lék pro mužskou fertilitu.

• Negativní vliv na spermatogenezi a produkci androgenů je dávkově závislý.
•  Riziko permanentní azoospermie při kumulativní dávce ≥ 4000 mg/m².
•  Před zahájením léčby je nutné zvážit možnosti zachování fertility (např. kryokonzervace spermatu).
•  Doporučuje se ukončit léčbu nejméně 3 měsíce před plánovaným početím.

3. Léky s nedostatkem dat u mužů

Pro tyto léky chybí dostatečné údaje o bezpečnosti při otcovství, a proto by se mělo zvážit přechod na léky s více dostupnými bezpečnostními daty:•  anifrolumab•  apremilast
•  avacopan
•  baricitinib
•  bosentan
•  eculizumab
•  filgotinib
•  guselkumab
•  mepolizumab
•  risankizumab
•  tofacitinib
•  upadacitinib
•  voclosporin

Pro některé léky (např. filgotinib, tofacitinib) existují omezené údaje o vlivu na spermie, ale prakticky žádná data o těhotenských výsledcích po otcovské expozici. Důvodem pro doporučení změny léčby je nedostatek dostupných dat, nikoliv prokázané riziko.

DISKUZE

Od publikace předchozích EULAR doporučení v roce 2016 došlo k výraznému rozšíření znalostí o bezpečnosti antirevmatických léků v období plánování těhotenství, během gravidity i během kojení. Nová data umožnila zvýšit úroveň důkazů u několika léků a vedla k zásadním aktualizacím předchozí verze.

Klíčové změny oproti verzi 2016

1. liberalizace používání bDMARDs během reprodukčního období, těhotenství a kojení:•  Nejvyšší úroveň důkazů mají TNFi bDMARDs, které jsou nejlépe prostudované z hlediska bezpečnosti pro těhotné, kojící i muže plánující otcovství.
•  Pro non-TNFi bDMARDs je dostupných méně dat, a proto jsou doporučení částečně založena na jejich podobnosti v molekulárních a farmakokinetických vlastnostech s TNFi.

2. IgG-biologika:•  Předpokládá se, že všechny IgG-biologika mají shodný profil přestupu placentou (hlavně v druhé polovině těhotenství) a minimální přestup do mateřského mléka.
•  Na základě toho jsou všechna bDMARDs nyní považována za kompatibilní s kojením.

3. Živá očkování dětí po expozici bDMARDs in utero:•  Nově byla zařazena doporučení týkající se vakcinace kojenců, jejichž matky užívaly bDMARDs ve III. trimestru. 4. Nový způsob hodnocení rizika kojení:
•  Zaveden nový metrický nástroj, který na základě farmakokinetiky a věkových parametrů dítěte kvantifikuje odhad rizika při kojení i u léků s omezenými daty.

5. Zpřísnění doporučení pro NSA a perorální glukokortikoidy:

• U žen před otěhotněním a během těhotenství se nyní doporučuje opatrnější používání NSA a kortikoidů, zejména s ohledem na dávku a délku léčby, kvůli potenciálním fetomaternálním rizikům.

6. Nová sekce o léčbě mužů plánujících početí:

• Doporučení se nově věnují i mužské fertilitě a vlivu antirevmatik na mužské reprodukční zdraví.

Omezení současné evidence

•  I přes pokrok zůstávají data o bezpečnosti mnoha antirevmatik v reprodukci omezená, zejména z důvodu retrospektivního sběru dat, nedostatku kontrolovaných studií a chybějícím údajům o dlouhodobých dopadech na potomstvo.
•  Hodnocení rizik je založeno na srovnání s běžnou populací nebo s rizikem neléčené choroby.
•  Nejlepší dostupná data o bezpečnosti léků během těhotenství pocházejí z prospektivních kohortových studií s kontrolní skupinou a adjustací na závažnost onemocnění a souběžnou medikaci.
•  V období kojení jsou kvalitní farmakokinetické studie klíčové pro odhad expozice dítěte.

Budoucí směry

Do budoucna je potřeba více studií zaměřených na dlouhodobé následky expozice antirevmatikům, na bezpečnost méně studovaných léčiv a lepší sledování výsledků u dětí po expozici in utero a laktaci.

Připravila MUDr. Dana Tegzová,

Revmatologický ústav Praha