ADME Profile Calculation and Drug Similarity Study of New 1,2,4-Triazole Derivatives Containing 2-Bromo-5-Methoxyphenyl Radical

České info

Výpočet ADME profilu a studie podobnosti s léčivy u nových derivátů 1,2,4 triazolu obsahujících radikál 2 brom 5 methoxyfenyl

Úvod: Hodnocení ADME (absorpcí, distribuce, metabolismu a exkrece) je zásadní součástí vývoje léčiv, protože zajišťuje biologickou dostupnost, účinnost a bezpečnost. Deriváty 1,2,4-triazolu, zejména ty obsahující radikál 2-brom-5-methoxyfenyl, jsou perspektivní díky své široké biologické aktivitě, avšak jejich farmakokinetické vlastnosti jsou dosud nedostatečně prozkoumány. Cílem této studie bylo predikovat ADME charakteristiky a podobnost s léčivy u těchto sloučenin, a identifikovat tak kandidáty s optimálním farmakokinetickým potenciálem pro terapeutické využití.

Cíle: Tato studie si kladla za cíl zhodnotit ADME profily nových derivátů 1,2,4-triazolu obsahujících fragment 2-brom-5-methoxyfenyl pomocí in silico metod a posoudit jejich soulad s kritérii „drug-likeness“, jako je např. Lipinského pravidlo pěti, s ohledem na jejich možné farmaceutické využití.

Metodika: Byla analyzována série 28 derivátů, včetně 5-(2-brom-5-methoxyfenyl)-4-R-1,2,4-triazol-3-thiolů (3a–3d), thiooctových kyselin (4a–4d) a esterů (5a–5t), pomocí nástroje Molinspiration Property Calculator. Hodnocené parametry zahrnovaly lipofilicitu (miLogP), polární povrchovou plochu (TPSA), molekulovou hmotnost (MW), počet donorů (nOHNH) a akceptorů (nON) vodíkových vazeb, počet rotovatelných vazeb (nrotb) a porušení Lipinského pravidla (nviolations).

Výsledky: Thiolové deriváty (3a–3d) vykazovaly střední lipofilicitu (miLogP 3,02–3,33) a TPSA (39,95–50,81 Å²), což naznačuje dobrou propustnost. Thiooctové kyseliny (4a–4d) měly vyšší TPSA (77,25–88,11 Å²) a nižší miLogP (2,46–3,81), což ukazuje na lepší rozpustnost, ale nižší propustnost. Estery (5a–5t) vykazovaly široké rozpětí hodnot lipofility (miLogP 3,08–5,86), přičemž tři sloučeniny (5l, 5p, 5t) překročily limit Lipinského pravidla pro miLogP (>5). Většina sloučenin byla v souladu s Lipinského pravidlem, s molekulovou hmotností v rozmezí 286,15–476,40 g/mol a počtem rotovatelných vazeb 2–10.

Závěr: Strukturní modifikace měly výrazný vliv na ADME profily, přičemž thioly a thiooctové kyseliny vykazovaly příznivé vlastnosti podobné léčivům. Estery s vysokou lipofilitou mohou vyžadovat optimalizaci. Výsledky podporují potenciál těchto derivátů triazolu jako kandidátů pro vývoj léčiv a odůvodňují další farmakologické studie.

Klíčová slova:

farmakokinetika – 1,2,4-triazol – in silico – ADME – podobnost s léčivy – 2-brom-5-methoxyfenyl

Authors: Mykola Skoryi ¹; Roman Shcherbyna ¹; Sergii Kulish ¹; Volodymyr Salionov ²; Oleksandra Cherchesova ³
Authors‘ workplace: Department of Toxicological and Inorganic Chemistry, Faculty of Pharmacy, Zaporizhzhia Medical and Pharmaceutical University, Zaporizhzhya, Ukraine ¹; Department of Biological Chemistry, Faculty of Pharmacy, Zaporizhzhia Medical, and Pharmaceutical University, Zaporizhzhya, Ukraine ²; Professional Medical and Pharmaceutical College of PJSC „Higher Education Institution“ MAUP, Kyiv, Ukraine ³
Published in: Čes. slov. Farm., 2025; 74, 1-5
doi: https://doi.org/10.36290/csf.2025.024

Overview

Introduction: Evaluating ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) profiles is critical in drug development to ensure bioavailability, efficacy, and safety. 1,2,4-Triazole derivatives, particularly those with a 2-bromo-5-methoxyphenyl radical, are promising due to their broad biological activities, yet their pharmacokinetic properties are insufficiently studied. The objective of this study was to predict the ADME characteristics and drug-likeness of these compounds to identify candidates with optimal pharmacokinetic potential for therapeutic applications.

Objectives: This study aimed to assess the ADME profiles of new 1,2,4-triazole derivatives incorporating a 2-bromo-5-methoxyphenyl fragment using in silico methods and evaluate their compliance with drug-likeness criteria, such as Lipinski’s Rule of 5, for potential pharmaceutical development.

Methods: A series of 28 derivatives, including 5-(2-bromo-5-methoxyphenyl)-4-R-1,2,4-triazole-3-thiols (3a–3d), thioacetic acids (4a–4d), and esters (5a–5t), were analyzed via the Molinspiration Property Calculator. Key parameters assessed were lipophilicity (miLogP), polar surface area (TPSA), molecular weight (MW), hydrogen bond donors (nOHNH) and acceptors (nON), rotatable bonds (nrotb), and Lipinski rule violations (nviolations).

Results: Thiol derivatives (3a–3d) showed moderate lipophilicity (miLogP 3.02-3.33) and TPSA (39.95–50.81 Å²), suggesting good permeability. Thioacetic acids (4a–4d) had higher TPSA (77.25–88.11 Å²) and lower miLogP (2.46–3.81), indicating enhanced solubility but reduced permeability. Esters (5a–5t) varied widely in lipophilicity (miLogP 3.08–5.86), with three compounds (5l, 5p, 5t) exceeding Lipinski’s miLogP limit (> 5). Most compounds complied with Lipinski’s Rule, with MW ranging from 286.15–476.40 g/mol and nrotb from 2–10.

Conclusion: Structural modifications significantly influenced ADME profiles, with thiols and thioacetic acids showing favorable drug-like properties. High-lipophilicity esters may require optimization. These findings support the potential of these triazole derivatives as drug candidates, warranting further pharmacological studies.