Léčba epilepsie – vytyčení cíle a hledání lepší cesty k němu

Snižování frekvence záchvatů je základním ukazatelem úspěšnosti terapie. Pro pacienty však bezzáchvatovost znamená víc než „jen“ endpoint v klinických studiích –⁠ má pro ně cenu nezávislosti, lepší kvality života, psychické pohody a někdy i vyšší šance na přežití. Jak tento koncept vnímají odborníci, pacienti i jejich blízcí a co nového přinesly studie FreedON a BLESS? I tato témata zazněla v září na 36. mezinárodním kongresu o epilepsii (International Epilepsy Congress; IEC) v Lisabonu během satelitního sympozia podpořeného společností Angelini Pharma.

Podle definice Mezinárodní ligy proti epilepsii (International League Against Epilepsy; ILAE) je za bezzáchvatovost považováno období bez záchvatů po dobu minimálně trojnásobku nejdelšího intervalu mezi záchvaty před léčbou, nebo alespoň v průběhu posledních 12 měsíců, podle toho, které období je delší [1].

U farmakorezistentní epilepsie je však pravděpodobnost dosažení úplné bezzáchvatovosti po nasazení nové farmakoterapie jen 5–10 %. Jak upozornil prof. Matthew Walker z UCL Queen Square Institute of Neurology, Londýn, Velká Británie, v takovém případě nestačí sledovat trojnásobek intervalu mezi záchvaty, ale aby bylo možné s 95% jistotou vyloučit recidivu, je třeba sledování delší, někdy až šestinásobek průměrného intervalu. Naopak u pacientů s vysokou pravděpodobností odpovědi postačuje kratší období, přibližně dvojnásobek intervalu [2].

Ke sjednocení významu bezzáchvatovosti v klinické praxi i výzkumu byl s využitím delfské metody přijat konsenzus odborníků, který prof. Walker představil. Ve třech kolech (prosinec 2024–březen 2025) panelisté odpovídali na otázky týkající se definice bezzáchvatovosti, dopadu na kvalitu života i ekonomiky péče.

Konsenzu se podařilo dosáhnout celkem u 33 tezí. Většina odborníků (78 %) se shodla, že za skutečnou bezzáchvatovost lze považovat období nejméně jednoho roku bez záchvatů a že je nezbytné sjednotit kritéria mezi klinickými studiemi a běžnou praxí.

Panel rovněž potvrdil, že bezzáchvatovost má být vnímána jako hlavní terapeutický cíl a jako důležitější ukazatel než 50% snížení frekvence záchvatů –⁠ zejména u nově diagnostikovaných pacientů a po chirurgické léčbě. U farmakorezistentních nemocných byla shoda o něco menší, přesto i zde většina expertů považovala dosažení remise za klíčové.

U nově diagnostikovaných pacientů označil panel za významnou překážku v dosažení bezzáchvatovosti nedostatečnou adherenci k léčbě. V observační studii (> 10 000 pacientů) mělo optimální adherenci (80–100 % dávek) jen 60 % pacientů; nedostatečné užívání léků přitom zvyšovalo riziko akutní hospitalizace o přibližně 50 % [3]. „Nejčastěji se problém objevuje u pacientů ve věku 14–23 let, což je třeba aktivně řešit,“ zdůraznil prof. Walker.

Další bariérou je nedostatečné rozpoznávání a hlášení záchvatů –⁠ více než polovina nemocných u sebe fokální záchvaty nepozná. Nejčastěji se jedná o ty s poruchou vědomí (73 %). Jen 9 % udává záchvaty správně –⁠ cca 41 % je nadhodnocuje, 45 % podhodnocuje, zbytek nad -⁠ i podhodnocuje [4,5].

Jako další limity prof. Walker zmínil dostupnost a tolerabilitu léčby či samotnou charakteristiku onemocnění (typy záchvatů, jejich četnost a zátěž). Podobné bariéry dosažení bezzáchvatovosti, navíc však s vysokým počtem neúspěšných terapeutických režimů, označil panel také u pacientů, u kterých již došlo k selhání alespoň dvou protizáchvatových léků.

 

Pozor na terapeutický nihilismus

Data ukazují, že pravděpodobnost dosažení remise klesá s každým dalším neúspěšným režimem. Při první terapii dosáhlo bezzáchvatovosti 46 % pacientů. Z těch, kteří jí nedosáhli a byli léčeni ve druhé linii, již bezzáchvatovosti dosáhlo jen 28 %, ze zbývajících ve třetí linii 24 % a z pacientů ve čtvrté linii a dalších jen pod 15 % pacientů [6].

Konsenzus panelu stanovil, že po pěti neúspěšných terapeutických pokusech již nelze realisticky považovat dosažení bezzáchvatovosti za hlavní cíl. Prof. Walker však varoval před terapeutickým nihilismem: „To, že je pravděpodobnost nízká, neznamená, že bychom měli přestat usilovat o bezzáchvatovost. I sedmý lék může být tím, který pacientovi skutečně pomůže.“ Připomněl také, že téměř čtvrtina pacientů po selhání první léčby nevyzkouší další lék a podobný trend se opakuje i po druhé (38 %) a třetí terapii (37 %), což může výrazně snížit šanci pacientů na remisi.

Prof. Walker to demonstroval na příkladu přidání cenobamátu ke stávající protizáchvatové léčbě, které je účinné i u pacientů po opakovaných selháních předchozí terapie. Např. německá studie ukázala, že u nemocných s méně než šesti dříve podanými léky dosáhlo po roce léčby bezzáchvatovosti 38 % pacientů. Efekt byl patrný i u vysoce refrakterních nemocných –⁠ ve skupině s více než deseti předchozími režimy bylo po roce bez záchvatů 14 % pacientů, přičemž podíl respondentů dosahoval 47 % po 3 měsících, 54 % po 6 měsících a 50 % po 12 měsících [7,8].

Analýza z reálné klinické praxe dále ukázala, že ≥ 50% redukce záchvatů byla dosažena u 68 % pacientů se 2–3 předchozími terapiemi, u 66 % se 4–7 a u 55 % s více než 7 předchozími léčebnými režimy; ve druhé skupině dosáhlo stavu bezzáchvatovosti přes 20 % a v poslední přes 18 %.

Mezi časté bariéry úspěšné farmakoterapie epilepsie patří také předčasné ukončení léčby bez dostatečného období k vyhodnocení léčby, setrvávání u generických přípravků či omezené využívání novějších protizáchvatových léků, jako je právě cenobamát. Prof. Walker proto zdůraznil nutnost individualizace terapie s ohledem na potenciální přínosy moderních léků a upozornil na pravidelnou aktualizaci doporučených postupů podle aktuálních klinických dat [9].

 

V čem je bezzáchvatovost pro pacienty tak důležitá?

Prof. Walker představil i dosud nepublikovaná data z mezinárodní dotazníkové studie z roku 2024, která ukázala, že pacienti i osoby, které o ně pečují, staví bezzáchvatovost jednoznačně nad ostatní cíle léčby. Za nejdůležitější ji označilo 32 % nemocných a 40 % pečujících oproti 24 % dotazovaných lékařů.

A zatímco se většina lékařů domnívá, že pro pacienty po opakovaných selháních léčby význam dosažení bezzáchvatovosti postupně klesá, samotní nemocní ani jejich pečující tento názor nesdílejí. V dotaznících označilo dosažení úplného vymizení záchvatů za zásadní cíl 88 % pacientů i pečujících osob bez ohledu na počet neúspěšných předchozích terapií. Mezi lékaři však tento postoj zastávalo 65 % dotázaných. Pouze 43 % lékařů považovalo dosažení úplného vymizení záchvatů za zásadní cíl u nemocných, kteří za sebou měli více než pět selhání předchozí léčby.

Dotazníky dále ukázaly výrazný negativní dopad farmakorezistentní epilepsie na pracovní schopnost, psychickou pohodu, každodenní fungování i partnerské a rodinné vztahy. Tyto obtíže hodnotili pacienti a jejich blízcí opět závažněji než lékaři.

Význam bezzáchvatovosti potvrzují i data z reálné klinické praxe. Např. po epileptochirurgii se bezzáchvatovost promítá do vyšší míry zaměstnanosti (79 vs. 36,7 %), vyššího podílu držení řidičského průkazu (45,5 vs. 0 %) nebo dosažení lepší kvalifikace. Pozitivní rozdíly byly patrné i v partnerských vztazích a v oblasti rodičovství [10,11]. „S rostoucím počtem záchvatů se kvalita života nemocných zhoršuje, zatímco pacienti bez záchvatů dosahují úrovně srovnatelné se zdravou populací,“ komentoval prof. Walker.

Také data z randomizované studie s vigabatrinem ukázala, že významné zlepšení kvality života nastává jen při úplné remisi; částečná redukce záchvatů tento efekt nepřinesla a naopak kvalitu života dále snižovala kvůli nežádoucím účinkům léčby [12].

Bezzáchvatovost má také zásadní dopad na mortalitu –⁠ riziko náhlého neočekávaného úmrtí při epilepsii (sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP) stoupá až dvacetinásobně už při 1–3 tonicko-klonických záchvatech a téměř třicetinásobně při 4–10 záchvatech ročně [13].

V praxi jsou zásadní i kognitivní dopady léčby. Test verbálního učení ukázal, že zatímco u zdravých osob se schopnost zapamatovat a vybavit si seznam slov zlepšuje až do vyššího věku, u pacientů s temporální epilepsií se křivka učení zastavuje podstatně dříve a následný pokles nastupuje rychleji [14].

Výrazný úbytek kognitivních schopností zaznamená během čtyř let 20–25 % nemocných. U 77 % pacientů s fokální epilepsií je navíc patrný zrychlený úbytek kortexu. „Povzbudivým zjištěním je, že chirurgicky dosažená bezzáchvatovost může tento nepříznivý proces zastavit,“ uvedl prof. Walker [15,16].

Nemoc je rovněž provázena častými, převážně psychiatrickými, komorbiditami –⁠ depresí (8–48 %), úzkostnými poruchami (11–44 %), psychotickými symptomy (10–19 %) nebo zvýšeným rizikem suicidia. Prof. Walker upozornil, že výjimkou nejsou ani úrazy. Během posledního roku prodělalo úraz 35 % pacientů a toto riziko je dvojnásobné u nemocných s více než jedním záchvatem měsíčně [17,18].

V neposlední řadě představuje epilepsie celosvětově také značnou ekonomickou zátěž. Ta činí téměř 146 miliard dolarů ročně a největší podíl nákladů připadá právě na farmakorezistentní formu onemocnění [19].

 

Cenobamát v reálné klinické praxi: poznatky ze studie FreedON

Na význam kvality života navázal prof. Vicente Villanueva z Hospital Universitario y Politécnico La Fe ve Valencii, Španělsko, který úvodem své části zdůraznil zátěž spojenou s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Takoví pacienti vykazovali vyšší skóre závažnosti onemocnění a horší výsledky v dotaznících kvality života [20].

Prof. Villanueva zmínil, že data dokumentují i význam načasování terapie cenobamátem. U pacientů léčených v časnějších liniích (< 6 předchozích protizáchvatových léků) dosáhlo ≥ 50% redukce záchvatů 77 % nemocných a 38 % bylo po roce léčby bez záchvatů. U nemocných s ≥ 10 dřívějšími terapiemi byly tyto hodnoty nižší (50, resp. 14 %), přičemž profil nežádoucích účinků zůstal obdobný [7].

Účinnost a bezpečnost cenobamátu v reálné klinické praxi dále potvrdila multicentrická retrospektivní analýza dat 475 pacientů s fokální epilepsií: po 12 měsících dosáhlo 16,6 % úplné bezzáchvatovosti a ≥ 75% redukce záchvatů přes 35 % léčených pacientů. Cenobamát byl účinný i u nemocných s dlouhou historií předchozí léčby, nejlepších výsledků však dosahovali pacienti s kratší expozicí protizáchvatovým lékům [8]. Obdobně další retrospektivní studie potvrdila ≥50% redukci záchvatů u více než tří čtvrtin pacientů a úplnou remisi přibližně u pětiny. Navíc podávání cenobamátu umožnilo redukci počtu současně podávaných protizáchvatových léků [21].

Prof. Villanueva následně představil výsledky studie FreedON, probíhající v rámci španělského registru z reálné klinické praxe. Jedná se o multicentrické retrospektivní hodnocení účinnosti a bezpečnosti cenobamátu u dospělých pacientů s fokální epilepsií po selhání 2–6 předchozích terapií.

Do této studie bylo zařazeno téměř 500 nemocných s fokální epilepsií (průměrný věk 43 let, medián trvání epilepsie 14,5 roku, medián frekvence záchvatů 3,7 za 28 dní). Většina pacientů měla v anamnéze 4–6 předchozích neúspěšných léčebných pokusů, třetina měla psychiatrickou komorbiditu a nejčastější etiologií nemoci byla strukturální příčina.

Průměrná denní dávka cenobamátu se po roce pohybovala kolem 200–225 mg, medián činil 200 mg bez ohledu na předchozí linii léčby. Klíčovým ukazatelem byla míra setrvání pacientů na léčbě, která odráží kombinaci účinnosti a snášenlivosti: po 12 měsících setrvalo na léčbě cenobamátem 92 % pacientů. „Vysoká míra retence se navíc ukázala konzistentní napříč jednotlivými liniemi léčby. Po roce setrvalo u cenobamátu přibližně 90–95 % pacientů bez ohledu na to, zda měli za sebou dvě, tři či až šest předchozích terapií,“ uvedl prof. Villanueva [22].

Dalším přínosem cenobamátu je možnost zjednodušení farmakoterapie, což, jak vyzdvihl prof. Villanueva, má také významný dopad na kvalitu života. „Během roku > 80 % nemocných snížilo počet souběžně užívaných protizáchvatových léků; nejčastěji ubývaly blokátory sodíkových kanálů, zejména lakosamid. Mírně narostlo jen užívání klobazamu,“ doplnil prof. Villanueva (obr. 1) [22]. Zatímco v prvních měsících byla redukce léčby motivována zejména lepší snášenlivostí, po roce již převažoval jiný důvod –⁠ účinnost. Téměř polovina pacientů mohla terapii zjednodušit právě díky dosaženému efektu cenobamátu.

Účinnost léčby se odrazila jak v poklesu frekvence záchvatů, tak v podílu respondentů. Medián měsíčního počtu záchvatů klesl z 3 na 0,3 u pacientů se dvěma předchozími režimy a z 4,3 na 1,5 u nemocných po šesti předchozích terapiích. Podíl pacientů s ≥ 50% redukcí záchvatů přesáhl 70 % a dosažení úplné bezzáchvatovosti se zvyšovalo postupně –⁠ z 16 % po třech měsících na 23 % po roce.

Cenobamát tak prokázal účinnost napříč všemi liniemi léčby (obr. 2) [22]. U pacientů se dvěma až třemi předchozími protizáchvatovými léky dosáhlo ≥ 50% redukce záchvatů kolem 80 % nemocných, u těžce předléčených se šesti léky přibližně 65 %. Významného zlepšení (≥75 % snížení frekvence záchvatů) dosáhla více než polovina pacientů i v těchto nejtěžších skupinách.

Na tyto výsledky navázala ještě analýza vyšších stupňů odpovědi, která ukázala, že téměř polovina pacientů po 2–3 předchozích terapiích dosáhla ≥ 90% redukce záchvatů a více než třetina úplné remise. U nemocných po šesti terapiích činily tyto hodnoty téměř 25 % a 11 %.

Efekt cenobamátu se projevil také u pacientů s fokálními záchvaty přecházejícími do generalizovaných tonicko-klonických záchvatů –⁠ po roce léčby dosáhlo bezzáchvatovosti více než 66 % nemocných, přičemž i u vysoce předléčených zůstává podíl významný (64 % po pěti a 55 % po šesti předchozích terapiích).

Pozitivní vliv se netýkal jen frekvence, ale i závažnosti záchvatů: více než 70 % pacientů udávalo po roce zlepšení a největší benefit byl patrný u méně předléčených nemocných.

Bezpečnostní profil odpovídal předchozím zkušenostem. Nežádoucí účinky se vyskytly u 56 % pacientů a většinou šlo o mírné projevy –⁠ nejčastěji somnolenci (32 %), závratě (19 %) či únavu (6 %). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 4 % a k ukončení léčby vedly v necelých 5 % případů. Jejich výskyt mírně narůstal s počtem předchozích terapií (45 vs. 62 %), celkově však zůstal příznivý.

Zajímavým zjištěním studie FreedON byl pozitivní vliv cenobamátu na spánek –⁠ insomnii při zahájení udávalo 8,6 % pacientů, po roce jen 2,9 %. To naznačuje, že by cenobamát mohl přispívat nejen k lepší kontrole záchvatů, ale i k celkové kvalitě spánku.

 

Cenobamát v reálné klinické praxi: poznatky ze studie BLESS

V současné době probíhá multicentrická observační kohortová studie BLESS, která hodnotí roční účinnost, snášenlivost a bezpečnost cenobamátu u dospělých s farmakorezistentní fokální epilepsií v reálné klinické praxi. Do studie jsou zařazováni pacienti, u nichž onemocnění přetrvává i přes léčbu alespoň dvěma protizáchvatovými léky; vyloučeni jsou nemocní s kontraindikacemi, např. syndromem krátkého intervalu QT, závažnou hypersenzitivní reakcí nebo graviditou. „Účast ve studii nijak neovlivňuje léčebná rozhodnutí –⁠ ta jsou plně ponechána v kompetenci ošetřujících lékařů,“ upřesnila prof. Simona Lattanziová z General Hospital v Anconě, Itálie.

Do projektu se zapojilo 50 italských specializovaných center. Sběr dat začal v lednu 2023 a do konce roku 2024 bylo zařazeno více než 900 pacientů. Ukončení se plánuje na přelom let 2025/2026. Studie sleduje nejen změnu měsíční frekvence záchvatů a podíl pacientů s ≥ 50–100% redukcí záchvatů, ale také výskyt nežádoucích účinků, udržení na léčbě a dopad na psychické zdraví a kvalitu života, hodnocené ve 12., 24. a 52. týdnu [23].

Interim analýza (v pořadí druhá), kterou prof. Lattanziová představila, byla zveřejněná v červnu 2025 a zahrnula data 377 pacientů hodnocených po 24 týdnech sledování. V tomto souboru byli pacienti s mediánem věku 42 let s převážně strukturální etiologií epilepsie. Jednalo se o těžce léčitelnou populaci –⁠ téměř polovina pacientů vyzkoušela šest a více přípravků a medián výchozí měsíční frekvence záchvatů dosahoval 5,6.

Během 24 týdnů klesl medián záchvatů o více než 67 %, ≥ 50% redukce dosáhly dvě třetiny nemocných, ≥ 90% čtvrtina a 28 % bylo mezi 12.–24. týdnem zcela bez záchvatů (13 % po celou dobu sledování).

Pozitivní trend se projevil i ve snižování počtu souběžně podávaných protizáchvatových léků –⁠ podíl pacientů užívajících více než dva protizáchvatové léky současně klesl z 41 % na 32 %. Nežádoucí účinky se objevily u pětiny pacientů, převážně mírné (ospalost, závratě, poruchy rovnováhy) a ve více než 70 % případů nebylo nutné dávkování měnit. Závažné nežádoucí reakce hlášeny nebyly a trvalé vysazení si vyžádalo jen 2,7 % případů.

Prof. Lattanziová dále zmínila, že kognitivní poruchy u pacientů s epilepsií jsou výsledkem kombinace faktorů, z nichž některé nelze ovlivnit (např. věk nástupu, etiologie či lokalizace ložiska), zatímco jiné lze do určité míry modifikovat. Mezi ty patří zejména farmakoterapie, frekvence záchvatů, přítomnost abnormalit na EEG, psychický stav či kvalita spánku. Významnou roli hraje i průběh onemocnění, např. prodělaný status epilepticus nebo úraz hlavy [24,25].

Stejně tak jsou výsledkem kombinace různých vlivů u pacientů s epilepsií i psychiatrické potíže. Kromě faktorů spojených s osobností a temperamentem pacienta hrají roli také samotné onemocnění nebo volba konkrétních protizáchvatových léků [26].

I při výrazné redukci záchvatů považují pacienti za nejméně přijatelné právě psychické a kognitivní nežádoucí účinky (poruchy nálady, podrážděnost, zpomalení myšlení, výpadky paměti). „Zatímco některá antiepileptika mají neutrální nebo dokonce příznivý efekt, jiná mohou kognitivní a psychické obtíže zhoršovat,“ uvedla prof. Lattanziová a dodala: „Klinické studie ukazují, že podíl nemocných léčených cenobamátem s kognitivními či psychiatrickými nežádoucími účinky byl nízký a srovnatelný s placebem.“ [27–29].

Tento příznivý vliv potvrzují i výsledky několika prospektivních a observačních studií. Dvě španělské kohorty (32 a 22 pacientů s rezistentní fokální epilepsií) sledované po dobu tří až šesti měsíců ukázaly, že léčba cenobamátem nevede k významnému zhoršení kognitivních funkcí ani afektivity; naopak u části nemocných byly zaznamenány známky zlepšení. [30]

Podobně menší studie u 20 pacientů prokázala po šesti měsících nejen zlepšení kognitivních funkcí, ale i snížení počtu užívaných protizáchvatových léků [31]. „Právě redukce polyterapie se ukázala jako nejdůležitější faktor kognitivního zlepšení,“ komentovala prof. Lattanziová.

Na tato data navázalo podrobnější neuropsychologické hodnocení u 32 pacientů, které navíc potvrdilo statisticky významné zlepšení fluidní inteligence a rychlosti zpracování informací, redukci úzkosti i lepší výsledky v praktických dovednostech [32,33].

Dopad cenobamátu na úzkost a depresi (pomocí škál HADS-A [34] a HADS-D [35]) byl předmětem i v rámci interim analýzy studie BLESS v průběhu 24 týdnů. Průměrné skóre úzkosti i deprese zůstalo během sledování stabilní a prakticky beze změny. Většina pacientů se i nadále nacházela v pásmu bez klinicky významných symptomů.

 

Na kvalitě života záleží

Epilepsie zasahuje do mnoha oblastí života, a proto je dnes cílem léčby nejen kontrola záchvatů, ale také zlepšení kvality života.

Data z německé multicentrické studie z reálné klinické praxe ukázala po roce léčby cenobamátem zlepšení kvality života u většiny zařazených pacientů [34]. Podobné výsledky přinesla observační studie z Johns Hopkins Hospital (Baltimore, MD, USA) s mediánem doby léčby 5,6 roku. Pacienti, kteří dosáhli ≥ 90% redukce záchvatů nebo úplné bezzáchvatovosti, měli významně vyšší skóre QOLIE-31 [36] a lepší soběstačnost, pracovní možnosti i celkovou nezávislost. Pozitivní dopad se projevil i u osob pečujících –⁠ více než polovina z nich uváděla menší úzkost, větší osobní volnost a nižší potřebu neustálého dohledu nad pacientem [37].

Prof. Lattanziová závěrem sympozia shrnula výsledky interim analýzy studie BLESS. Z těch vyplývá, že zlepšení celkového fungování se u pacientů objevilo již během prvních týdnů léčby cenobamátem a přetrvávalo i po 24 týdnech. Více než polovina z nich vykazovala významný pokrok, třetina zůstala stabilní a těžké zhoršení nebylo zaznamenáno. Data z této studie také ukázala výrazné zlepšení kvality života měřené QOLIE-31: z výchozích 32,5 bodu na více než 64 bodů po roce léčby. Největší posun nastal v redukci obav ze záchvatů, emoční pohodě, únavě a sociálním fungování, což dokládá, že cenobamát přináší pacientům komplexní zlepšení každodenního života.

 

MUDr. Michaela Bachratá

Redakce kongresového zpravodajství Care Comm s. r. o.

 

Příspěvek k publikaci schválil člen rady Cesk Slov Neurol N