Cirkulující proteinové a celulární biomarkery sunitinibu u pacientů s pokročilým stadiem neuroendokrinních tumorů

Letošní výroční konference Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) přivítala v sekci Nádory gastrointestinálního traktu prezentaci posteru s výsledky II. fáze klinického hodnocení aktivity sunitinibu u neuroendokrinních tumorů.

Biomarkery léčby sunitinibmalátem byly charakterizovány pomocí analýzy hladin rozpustného komplexu proteinů ve vzorcích plazmy odebrané pacientům s pokročilými formami karcinoidů a pankreatických neuroendokrinních tumorů (NET). Dále byly monitorovány změny ve specifických populacích mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a cirkulující endoteliální/progenitorové buňky (CEC/CEP) exprimující příslušné signály.

Metodika studie

Pacientům s karcinoidem nebo pankreatickým NET byla po dobu 4 týdnů podávána dávka 50 mg/kg sunitinibmalátu, následovaná dvoutýdenní pauzou. Pomocí kvantitativní metody ELISA byly na začátku hodnocení a dále 1. a 28. den šestitýdenního cyklu (po dobu 4 cyklů) analyzovány následující plazmatické hladiny: vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF), solubilní VEGF receptor (sVEGFR-2 a sVEGFR-3) a interleukin (IL)-8. U podskupiny pacientů (n = 17) byly pomocí fluorescenčně aktivované separace buněk hodnoceny monocyty (CD14+), CEC a CEP. U 28 pacientů byl metodou ELISA analyzován faktor 1α, sekretovaný stromálními buňkami (SDF1α). Následoval rozbor exprese receptoru tyrozinkinázy na PBMC, včetně VEGFR-1, PDGFR-β a KIT spolu s expresí CXCR4, CD34 a Tie-2. Autoři zde definovali CEC jako CD45-CD31+/CD146+ a CEP jako CD133+.

Výsledky

Základní plazmatické hladiny sVEGFR-2 a SDF-1α byly zvýšené u pacientů s pankreatickým NET (n = 41) oproti karcinoidu (n = 66). Léčba sunitinibem zvýšila plazmatickou koncentraci VEGF a IL-8 a naopak snížila sVEGFR-2/-3. Pacienti s karcinoidním nádorem a nižšími výchozími hladinami než medián hodnot sVEGFR-3 a IL-8 měli vyšší šanci na celkové přežití a přežití bez progrese nádoru. Ačkoliv se s postupem terapie snížila hladina většiny typů bílých krvinek, nejvýrazněji klesly monotocyty exprimující VEGFR-1. Navíc pokles cirkulujících progenitorových buněk a CXCR4+ monocytů koreloval s hladinami IL-8. Na druhé straně byly cirkulující endoteliální buňky asociovány spíše s hladinami rozpustného sVEGFR-2/-3.

Závěr

Výchozí nízké hladiny sVEGFR-3 a IL-8 znamenají lepší prognózu přežití bez progrese nádoru, jakož i celkového přežití pro pacienty s karcinoidem. Sunitinibmalát působí preferenční pokles CD14+ u populací mononukleárních buněk periferní krve, především těch nesoucích VEGFR-1. Současná inovativní metoda profilování receptor tyrozinkinázy exprimujících PBMC, CEC a plazmatických faktorů spojených s angiogenezí může přispět k identifikaci změn biomarkerů nádorů při aktivní léčbě sunitinibem.

(Thom)

Zdroj: Zurita A. J., Heymach J. et al: Circulating protein and cellular biomarkers of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. Prezentováno na ASCO Annual Meeting, Chicago, USA, 3.–7. června 2011.