BAX855 (přípravek ADYNOVI) je pegylovaný rekombinantní faktor VIII (rFVIII) založený na již dlouho používaném rFVIII známém jako Advate. Použitá technologie pegylace byla optimalizovaná tak, aby zachovala funkčnost molekuly rFVIII, zlepšila farmakokinetické vlastnosti přípravku a snížila četnost podávání injekcí při zachování účinnosti.
Pegylace, tedy modifikace bílkoviny pomocí polyethylenglykolu (PEG), zlepšuje vlastnosti bílkovin snížením jejich eliminace ledvinami, poskytnutím ochrany proti imunologickému rozpoznání a redukcí jejich odstraňování zprostředkovaného přes receptory nebo pomocí enzymů. PEG je vysoce stabilní a inertní molekula, obecně považovaná za bezpečnou. V dnešní době představuje pegylace hlavní techniku úpravy biofarmaceutik konjugací s polymery. Řada pegylovaných biofarmaceutik pro parenterální podávání se již v humánní medicíně běžně používá, další jsou v klinickém vývoji. První takový přípravek byl uveden v roce 1990.
Bezpečnostní data týkající se PEG a konjugátů PEG-bílkovina s velikostní molekuly PEG stejnou či větší než ta, která je užita u BAX855 (přípravek ADYNOVI), neukázala bezpečnostní rizika spojená s PEG, pokud je přípravek podáván v klinicky relevantních dávkách.
Jediným v literatuře popsaným nálezem spojeným s molekulami PEG byla v některých studiích se zvířaty při opakovaném podávání extrémně vysokých dávek PEG vakuolizace určitých buněk, mimo jiné ependymových buněk choroidálního plexu. Povaha a funkční dopady těchto změn však nejsou zcela detailně poznány a popsány.
Nicméně, je potřeba zdůraznit, že obdobný nález vakuolizace nebyl popsán u zvířecích studií s BAX855 nebo s nekonjugovanou molekulou PEG o velikosti 20 kDa, což odpovídá molekule užité u BAX855. Velikost PEG či klinická dávka PEG použitá u BAX855 jsou v rámci rozmezí, ve kterém se vakuolizace neočekává a nebyla pozorovaná v rámci neklinického testování. Studie s radioaktivně značeným BAX855 u potkanů ukázala, že i při velmi vysokých jednotlivých dávkách bylo léčivo kompletně vyloučeno v průběhu 6 týdnů.
Hodnocení bezpečnosti PEG a BAX855 v předklinických podmínkách ukázalo, že s touto molekulou vyvíjenou pro léčbu hemofilie A nejsou spojena bezpečnostní rizika.
(eza)
Zdroj: Stidl R., Fuchs S., Bossard M. et al. Safety of PEGylated recombinant human full-length coagulation factor VIII (BAX 855) in the overall context of PEG and PEG conjugates. Haemophilia 2016; 22 (1): 54−64, doi: 10.1111/hae.12762.
