Profylaktické podávání koncentrátu faktoru VIII (FVIII) je u osob s těžkou formou hemofilie A standardem péče. Tradičně bylo cílem profylaxe udržení minimálních hladin FVIII > 1 %. Ukázalo se však, že tento cíl nemusí u řady hemofiliků chránit před krvácivými epizodami. Jak si tedy stojí profylaxe udržující vyšší hladiny FVIII? Tyto informace přinesla studie PROPEL, jejíž výsledky byly recentně publikované v časopisu Blood.
Randomizovaná multicentrická studie fáze III studovala účinnost a bezpečnost dvou režimů profylaxe přípravkem Adynovi (pegylovaný FVIII patřící do tzv. přípravků s prodlouženým poločasem). Účastníky studie byli muži s těžkou formou hemofilie A ve věku 12−65 let, jejichž průměrná roční míra krvácení byla ≥ 2 při předchozí profylaktické léčbě.
Primárním cílem studie podíl pacientů bez jakýchkoliv krvácivých epizod v průběhu 6.–12. měsíce studie. Sekundárními cíli byly podíly nemocných bez spontánních krvácivých epizod a spontánního krvácení do kloubů, dále celková roční míra krvácení (ABR) a další parametry.
Studie se zúčastnilo 115 mužů, kteří byli randomizováni do skupiny s cílovou minimální (trough) hladinou 1–3 % (n = 57) nebo 8–12 % (n = 58). V rámci analýzy účinnosti byly výsledky hodnoceny ve skupině pacientů, kteří dostali minimálně 1 dávku léku (FAS – full analysis set), a také ve skupině léčené zcela v souladu s protokolem studie (PPS – per protocol set). V PPS se obvykle ukazuje vyšší účinnost léčiva, neboť nedošlo k žádné významné odchylce v průběhu léčby, avšak reálné klinické účinnosti léčiva se lépe blíží spíše širší studijní populace připouštějící nedostatky či artificiální doplnění chybějících údajů (FAS).
Ve skupině s nižší cílovou minimální hladinou se žádná epizoda krvácení v 6.–12. měsíci studie neobjevila u 42 % pacientů, zatímco při vyšší minimální hladině to bylo 62 % (v populaci FAS). Tento rozdíl byl numericky, avšak nikoli statisticky významný (p = 0,055). Statisticky signifikantní rozdíl se projevil až v populaci PPS: zcela bez jakýchkoliv krvácivých epizod bylo 40 % oproti 67 % pacientů (p = 0,015).
Ze sekundárních cílů studie se již v populaci FAS ukázal významný rozdíl v podílu pacientů bez spontánního kloubního krvácení. Nižší minimální hladina byla schopná zabránit spontánnímu krvácení do kloubů u 65 % pacientů, zatímco vyšší hladina u 85 % (p = 0,026). V populaci PPS pak byly pozorovány statisticky významné rozdíly jak u podílu nemocných bez spontánního krvácení (60 vs. 81 %; p = 0,038), tak bez spontánního krvácení do kloubů (65 vs. 91 %; p = 0,008).
Cílová hladina FVIII byla dobře dosažitelná a při zavedeném dávkování i dobře přetrvávala. Počet profylaktických infuzí za týden činil průměrně 2,3 ve skupině s 1–3 % cílové hladiny (rozpětí 1,5–3,5) oproti 3,6 ve skupině 8–12 % (rozpětí 1,6–6,8). Adherence k individualizovanému plánu profylaxe dosáhla 86 % u osob s nižší cílovou hladinou a 93 % ve skupině s vyšším cílem.
Ve studii se nevyskytlo žádné úmrtí, žádná závažná trombotická příhoda ani ukončení léčby v souvislosti s nežádoucí příhodou. Ve skupině s vyšší cílovou hladinou se přechodně vyskytl nízký titr inhibitoru u 1 pacienta, jinak se míra výskytu nežádoucích příhod významněji nelišila.
Řada pacientů s hemofilií dosáhla plánované cílové hladiny při podávání Adynovi v rámci doporučené týdenní dávky (40–50 IU/kg 2× týdně). Týdenní spotřeba faktoru se lišila a bylo pozorováno překrývání dávkovacích schémat mezi oběma rameny, což ukazuje na velkou různorodost poločasu FVIII u jednotlivých pacientů. To podporuje význam individualizované profylaxe založené na individuální farmakokinetice a účinnosti. Dávkovací interval k dosažení cílové minimální hladiny 8–12 % zahrnoval zejména obdenní podávání, popřípadě prodloužené intervaly podávání.
Univerzální schéma profylaktického podávání FVIII pro všechny nemocné neexistuje, a právě individualizovaná profylaxe přináší řadě pacientů velké výhody. Cílení vyšších minimálních hladin může znamenat snížení rizika krvácení. Vhodné je zejména pro osoby krvácející na již nastaveném standardním profylaktickém režimu nebo pro ty s těžkou formou hemofilie, kteří chtějí žít aktivní život. Současně se ukázalo, že cílení profylaxe na vyšší minimální hladiny nemění bezpečnost léčby.
(eza)
Zdroj:
Klamroth R., Windyga J., Radulescu V. et al. Rurioctocog alfa pegol PK-guided prophylaxis in hemophilia A: results from the phase 3 PROPEL study. Blood 2021; 137 (13): 1818–1827, doi: 10.1182/blood.2020005673.
