Imunotolerance je i v době nefaktorové léčby cílem managementu hemofilie A s inhibitorem

Inhibitor coby stále závažná komplikace hemofilie a jak na něj

Rozvoj neutralizující protilátky (inhibitoru) proti podávanému faktoru VIII (FVIII) se objevuje u 25−40 % osob s těžkou formou hemofilie A. Rezistence proti podanému FVIII způsobená přítomným inhibitorem ve vysokém titru činí podávání FVIII zcela neúčinným. Tento stav vyžaduje jiné způsoby jak zvládat krvácení, popřípadě mu v ideálním případě předcházet. Přítomnost inhibitoru je spojená se zvýšenou morbiditou a také mortalitou nemocných.

Historicky je za jediný a správný postup („zlatý standard“) při přítomnosti inhibitoru považováno navození imunotolerance, jež u většiny nemocných vede eradikaci inhibitoru.

Recentně však do klinické praxe vstoupily nové postupy léčby, z nichž některé jsou teprve testovány v rámci klinických studií. V praxi je z nich dostupná protilátka emicizumab. Tyto tzv. nové molekuly (označované též jako nefaktorová léčba hemofilie A) jsou indikované v rámci prevence krvácení u hemofiliků. Vzhledem k tomu, že zástavy krvácení dosáhnou jiným mechanismem než FVIII, mohou být použity i u pacientů, kteří jako komplikaci substituční léčby vyvinuli inhibitor. Nejsou ovšem zamýšleny jako léky, které lze použít v případě akutního krvácení, popřípadě při větším chirurgickém výkonu.

Historicky je také známo, že při přítomnosti inhibitoru je třeba dosáhnout hemostázy jiným způsobem − buď vysokými dávkami FVIII při nízkých titrech inhibitoru, nebo bypassovými přípravky. Jejich účinnost však není tak dobře predikovatelná a tak excelentní jako efekt přípravků s FVIII u pacientů bez inhibitoru.

Konsensus expertního panelu FIT

Závěry recentní diskuse odborníků lze shrnout následovně:

• Navzdory nezpochybnitelnému úspěchu emicizumabu v léčbě osob s hemofilií A, zejména s přítomným inhibitorem, skupina expertů považuje i nadále eradikaci inhibitoru za velmi důležitou. ITI, minimálně jeden pokus o eradikaci, by tedy i nadále měla být nabídnuta každému pacientovi, jenž vyvine inhibitor. Neexistují důkazy a nepředpokládá se, že by podávání samotného emicizumabu vedlo k eradikaci inhibitoru, a lze tedy předpokládat, že bez ITI bude − zejména u hemofiliků s inhibitorem o vysokém titru − inhibitor přítomen po zbytek života.
• U pacientů, kteří z různých důvodů nemohou užívat ITI nebo je u nich nutné ITI odložit, je nyní možností volby monoterapie emicizumabem.
• Uvažuje se o možnosti podávat ITI současně s preventivní léčbou emicizumabem. Dá se předpokládat, že emicizumab účinně zabrání krvácení při režimech s nižší intenzitou a nižší dávkou ITI a FVIII. Dosud ale nebyla publikována žádná data o takovém postupu.
• Pravděpodobnost úspěchu ITI je založena zejména na některých rizikových faktorech, například nejvyšším titru inhibitoru ještě před zahájením léčby nebo maximálním vystoupání titru v průběhu léčby. Režim ITI by tedy měl být zvolen s ohledem na známé rizikové faktory spojené s úspěšností ITI.
• Monitorování odpovědi na ITI by mělo být prováděno častěji (například měsíčně) a dávka/frekvence FVIII by měla být upravována v závislosti na tom, jak se pacientovi daří (změny v titru inhibitoru či krvácivý fenotyp).
• Při dostupnosti nefaktorové léčby by imunosupresivní léčba neměla být pacientům s inhibitorem v rámci ITI dalších linií podávána.

Shrnutí a závěr

Diskuse expertů o tom, jaké je a bude postavení ITI v rámci léčby pacientů s hemofilií A a inhibitorem, je velmi důležitá. Nové léky jsou zatím spojeny s řadou otázek, které mají dopad na běžnou klinickou praxi. Je možné, že výsledky studií, uniformní přístup k těmto pacientům v klinické praxi a další skutečnosti povedou v budoucnu ke změně tohoto doporučení.

V tuto chvíli však i nadále snaha o eradikaci inhibitoru zůstává zlatým standardem a ITI by měla být doporučena minimálně v jednom dostatečně trvajícím běhu každému pacientovi s diagnostikovaným inhibitorem.

(eza)

Zdroj: Carcao M., Escuriola-Ettingshausen C., Santagostino E. et al.; Future of Immunotolerance Treatment Group. The changing face of immune tolerance induction in haemophilia A with the advent of emicizumab. Haemophilia 2019 Jul; 25 (4): 676−684, doi: 10.1111/hae.13762.