U osob trpících hemofilií A (HA) se mohou vyskytovat spontánní krvácení, tj. krvácení objevující se bez známého vyvolávajícího mechanismu. U nemocných s HA se při nedostatečně léčeném onemocnění často rozvine postižení kloubů, ale jsou také ohrožení závažnými − až život ohrožujícími − krváceními. Proto je v současnosti u osob s těžkými formami HA standardem péče preventivní podávání preparátů, jež obsahují chybějící faktor VIII. Tento přístup je založen na jasném průkazu významného klinického přínosu pravidelného podávání FVIII s cílem ochrany před krvácením.
Pozorování z různých studií přinesla nové informace týkající se potenciálních dalších rolí FVIII v různých biologických procesech. Tyto role mohou být popsány buď jako sekundární (výsledek zlepšené produkce trombinu), nebo jako nezávislé, dané vlastnostmi FVIII.
Úloha FVIII v procesu hemostázy je dobře popsaná. FVIII je kritickým koenzymem akcelerujícím produkci faktoru Xa a následně i trombinu. Cirkulující FVIII je vázán na von Willebrandův faktor (vWF), který jej stabilizuje a pomáhá vazbě na subendotelovou matrix a zprostředkování adheze krevních destiček. vWF tedy lokalizuje FVIII do míst poranění. FVIII potom vytváří komplex s FIXa na povrchu destiček a usnadňuje produkci FXa. FVIII také reguluje vWF, a to stabilizací multimerů vWF a usnadněním jejich degradace metaloproteinázou ADAMTS-13.
Některé studie naznačují, že těžká HA může být protektivním faktorem z hlediska rozvoje arteriálních onemocnění, jelikož produkce trombinu hraje roli v tvorbě aterosklerotických plátů. Pokud jde o akutní trombózu, vysoké hodnoty FVIII jsou popsaným rizikovým protrombogenním faktorem. Vliv pravidelné aplikace FVIII na riziko kardiovaskulárních onemocnění však dosud nebyl systematicky studován.
U nemocných s hemofilií byly popsány snížené kognitivní schopnosti, vyšší incidence ADHD a větší potřeba speciálních pedagogických programů. Otázkou je, zda jde o vliv chronického onemocnění (krvácení zjevných i tzv. mikrokrvácení), nebo klinický obraz deficitu FVIII.
Byla popsána zvýšená prevalence hypertenze u osob s hemofilií. Diskutován je možný vliv chronického zánětu souvisejícího s krvácením a možná neovaskularizace. Jasné důkazy však chybějí.
U osob s hemofilií je častější výskyt hematurie, u hemofiliků je také popisováno větší riziko rozvoje chronického onemocnění ledvin. Tato data budou dále ověřována ve větších studiích.
Zvířecí modely nabízejí možné vysvětlení působení FVIII na kostní zdraví. Tento efekt je přímý a specifický − týká se kostní remodelace. Ta je komplexním procesem kontrolujícím jak kostní novotvorbu, tak také resorpci, což je primárně dáno regulací funkce osteoblastů a osteoklastů. Na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů se vyskytuje RANK (receptorový aktivátor jaderného faktoru κB), jenž je aktivován ligandem RANKL, čímž dochází k stimulaci osteoklastogeneze a zvýšené kostní resorpci. Naopak kostní tvorba je podporovaná osteoprotegerinem, který může fungovat také jako alternativní receptor pro RANKL, inhibuje aktivaci RANK, a tím i aktivitu osteoklastů.
Kostní tvorba může být nepřímo ovlivněna FVIII cestou produkce trombinu, jenž může aktivovat osteoblasty. Zdá se však, že existuje i přímá role FVIII v kostní remodelaci, a to cestou komplexu FVIII-vWF, který se váže na osteoprotegerin a RANKL a zvyšuje inhibiční efekt této vazby na osteoklastogenezi. V in vitro experimentu se ukázalo, že podávání FVIII vedlo u osteoblastů kultivovaných z mezenchymových buněk myší s deficitem FVIII ke snížení RANKL a zvýšené tvorbě osteoblastů. Tato data tedy naznačují, že deficit FVIII by mohl být nezávislým faktorem osteoporózy u osob s HA. Riziko snížení denzity kostní hmoty a vyšší incidence zlomenin byly již v několika studiích u pacientů s HA popsány.
Zaznamenaná data a pozorování týkající se všech významů FVIII ve fyziologii organismu jsou velmi užitečná. Zdá se, že FVIII má široké pole působnosti, a to nejen v hemostáze jako takové. I na tyto skutečnosti je tedy důležité myslet v managementu osob s hemofilií.
(eza)
Zdroj: Bannow B. S., Recht M., Négrier C. et al. Factor VIII: long-established role in haemophilia A and emerging evidence beyond haemostasis. Blood Rev 2019 May; 35: 43−50, doi: 10.1016/j.blre.2019.03.002.
