Dlouhodobá bezpečnost a účinnost terapie pomocí AAV8 byla hodnocena u 10 pacientů (mužů) s těžkou formou hemofilie B, kteří byli sledováni po dobu 16 měsíců až 4 let. Všem pacientům byla infuzí do periferní žíly podána jediná dávka vektoru scAAV2/8-LP1-hFIXco. Dva pacienti obdrželi nízkou dávku vektoru (2·1011 genomů vektoru [vg]/kg tělesné hmotnosti), dvěma pacientům byla podána střední dávka (6·1011 vg/kg) a šesti pacientům vysoká dávka (2·1012 vg/kg). Pacienti byli důkladně klinicky a laboratorně monitorováni, byla sledována aktivita FIX v krevní plazmě a imunitní reakce proti vektoru a FIX.
U všech pacientů došlo k nárůstu hladiny cirkulujícího FIX na hodnoty dosahující 1−6 % aktivity. Tento nárůst byl závislý na dávce vektoru a stabilní po dobu 3,2 roku (medián, interval 1,5−4,3 roku). Průměrná aktivita FIX u pacientů z kohorty s nízkou dávkou byla 1,8 ± 0,7 %, se střední dávkou 2,5 ± 0,9 % a u pacientů na vysoké dávce činila 5,1 ± 1,7 % běžné aktivity.
Ze 7 pacientů, kteří před podáním genové terapie preventivně užívali koncentráty FIX, byli celkem 4 muži schopni podávání koncentrátů vysadit, aniž by došlo ke zvýšení počtu krvácivých epizod. Medián celkového množství koncentrátů FIX podaných účastníkům studie za 1 rok poklesl z 2 613 IU/kg před zahájením studie na 206 IU/kg v jednom roce po infuzi vektoru. Medián ročního množství krvácivých epizod poklesl z 15,5 epizody za rok před zahájením studie na 1,5 epizody v jednom roce po infuzi vektoru.
Většina hlášených nežádoucích příhod měla pouze mírný průběh a byla zhodnocena jako nesouvisející s podáním vektoru. Nejčastějším nežádoucím účinkem spojeným s genovou terapií bylo asymptomatické zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) na průměrnou hodnotu 86 IU/l, které se objevilo přibližně za 7−10 týdnů po infuzi vektoru u 4 pacientů ze skupiny s vysokou dávkou a odeznělo po podání prednisolonu (60 mg denně, postupně vysazeno).
Infuze jediné dávky vektoru AAV8 měla za následek dlouhodobou expresi FIX spojenou s klinickým zlepšením symptomů onemocnění u 10 pacientů s těžkou formou hemofilie B. Během průměrně 3leté doby sledování nebyly pozorovány žádné příznaky pozdní toxicity.
(este)
Zdroj: Nathwani A. C., Reiss U. M., Tuddenham E. G. et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med 2014; 371 (21): 1994−2004, doi: 10.1056/NEJMoa1407309.
