Monitorování bezpečnosti léčby syntetickými konvenčními chorobu modifikujícími léky (cs DMARDs)

Úvod:

Konvenční chorobu modifikující léky zůstávají základem léčby zánětlivých revmatických onemocnění. Bezpečné použití těchto léčiv je podmíněno znalostí nejčastějších nežádoucích účinků a nejvýznamnějších lékových interakcí a rovněž základních algoritmů monitorování bezpečnosti léčby DMARDs. V textu jsou u jednotlivých DMARDs uvedeny nežádoucí účinky léčby, jejich rizikové faktory, monitorování bezpečnosti a vybrané lékové interakce.

Antimalarika:

Jsou nejlépe tolerovanými cs DMARDs, používanými v léčbě lehkých forem RA nebo v kombinacích s ostatními cs DMARDs, dále se běžně používají v léčbě kožních a kloubních projevů systémového lupusu erythematodu (SLE) a jejich využití je doporučováno ve všech stadiích onemocnění. Hydroxychlorochin (HCQ) vykazuje imunomodulační i protizánětlivé vlastnosti, má dlouhý poločas eliminace, vysokou tkáňovou distribuci a vysokou afinitu k tkáním obsahujícím melanin (kůže, sítnice).

Antimalarika mají příznivý bezpečnostní profil a nezvyšují riziko infekcí. S léčbou mohou být spojeny projevy GIT obtíží až zvracení, bolesti hlavy, tinnitus a ojediněle i kožní vyrážky (kumulace HCQ v kůži). Z očních NÚ se objevují poruchy akomodace, rozmazané vidění, světelná hala (depozita v rohovce), popisovány jsou i emotivní labilita až psychóza, křeče a ataxie. Nejzávažnějším NÚ je retinopatie ve formě bilaterální makulopatie s depigmentací buněk v oblasti makuly (1 % léčených po 5–7 letech léčby, event. kumulativní dávka 1000 g HCQ), jejíž riziko posuzujeme podle níže uvedených kritérií (tab. 1). Dlouhodobé použití antimalarik může vzácně vést až k rozvoji neuromyopatie s oslabením svalové síly a končetinových reflexů. Ojediněle je popisováno prodloužení QT intervalu na EKG se vznikem refrakterní ventrikulární arytmie. Opatrnosti je třeba u diabetiků (hypoglykemizující účinek), dále u pacientů léčených beta-blokátory a digoxinem (zvýšení efektu). Před zahájením léčby se doporučuje vyšetření krevního obrazu (KO), diferenciálního KO, dusíkatých metabolitů (urea, kreatinin), mineralogram, transaminázy, moč chemicky a močový sediment. Součástí léčby antimalariky jsou oftalmologická vyšetření, vždy před zahájením léčby, frekvence kontrol odpovídá riziku retinopatie (tab. 2). Každé zhoršení zraku, zejména neostré a rozmazané vidění, by mělo být důvodem k přerušení léčby a odeslání pacienta k oftalmologovi. Rovněž léčbu delší než 5 let je třeba konzultovat s oftalmologem. Antimalarika je možné podávat i v graviditě, užívání během laktace ale není vhodné. Vakcinace není během léčby antimalariky omezena.

Lékové interakce antimalarik:

Digoxin

Interakce mezi digoxinem a hydrochlorochinem byla dokumentována. Při současném podávání by měla být monitorována toxicita a sérová koncentrace digoxinu.

Tab. 1: Kritéria pro posouzení rizika vzniku retinopatie

Tab. 2: Frekvence oftalmologických kontrol u léčby antimalariky podle úrovně rizika

Nízké riziko: do 30 let jednou za 5 let

do 40 let dvakrát za 5 let

do 65 let každé 2–4 roky

nad 65 let jednou ročně

Vysoké riziko: jednou ročně

Sulfasalazin (SSZ):

Je používán v léčbě RA a periferních forem spondylartritid. Jedná se o konjugát 5-aminosalicylové kyseliny (5-ASA) a sulfapyridinu. V léčbě RA je účinnou složkou pravděpodobně sulfapyridin, který je absorbován a následně metabolizován v játrech acetylací, zatímco 5-ASA zůstává z větší části ve střevě. Antibiotika mohou ovlivnit střevní flóru a bránit rozkladu SSZ na kyselinu 5-aminosalicylovou a sulfapyridin. Většina nežádoucích účinků sulfasalazinu se vyskytuje během prvních týdnů léčby a je častější u pomalých acetylátorů nebo pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy. Nežádoucí účinky jsou relativně časté: anorexie, nauzea, méně často zvracení – jsou příčinou ukončení léčby v 10–15 % případů. Nauzea se objevuje časně. Má tendenci v čase ustupovat, je méně vyjádřená u enterosolventních forem a tam, kde je dávka léčiva zvyšována postupně. Mezi další časté nežádoucí účinky patří mukokutánní reakce, většinou reagující na redukci dávky, v těžších případech je nutno léčbu ukončit. Na kožní a slizniční ulcerace je vhodné se aktivně dotazovat. Průjmy a abdominální bolesti jsou příčinou ukončení léčby asi v 5 % případů. Neuropsychiatrické komplikace zahrnují bolesti hlavy, iritabilitu a anxietu, vyskytují se až u 19 % léčených pacientů a mohou být důvodem k ukončení léčby. Hematologické komplikace se objevují u 1–3 % léčených, nejzávažnější je myelotoxicita s pancytopenií, vzácně megaloblastická anémie nebo hemolýza, častější je pouhá makrocytóza (70 %), která je zřejmě důsledkem interference SAS s metabolismem folátů a nevyžaduje ukončení léčby. Závažné reakce přecitlivělosti mohou zahrnovat syndrom připomínající mononukleózu (tj. pseudomononukleózu), pneumonitidu včetně eozinofilní infiltrace, nefritidu či hepatitidu. SAS je také uváděn mezi léky, které mohou indukovat lupus like syndrom.

Přípravek není vhodné podávat u těžké renální insuficience, u lehčích forem je vhodná dostatečná hydratace. Léčba SAS bývá spojena s reverzibilní oligospermií, na což je třeba upozornit muže plánující reprodukci. SAS lze užívat během těhotenství a kojení, neměla by být překročena dávka 2 g denně. Vakcinace není během léčby omezena. Kontraindikací léčby je alergie na sulfonamidy a salicyláty.

Před zahájením léčby je nutné vyšetřit KO a diff. dusíkatých metabolitů (urea, kreatinin), mineralogram, transaminázy, moč chemicky a močový sediment.

V prvních 3 měsících léčby opakujeme vyšetření KO a transmináz v měsíčních intervalech, dále ve 3měsíčních intervalech, po roce stabilní léčby lze kontrolovat v půlročních intervalech. Dvakrát ročně má být provedena kontrola urey, kreatininu a moč. sedimentu.

Lékové interakce SAS:

Digoxin

Současné podávání sulfasalazinu a digoxinu může vést ke snížení biologické dostupnosti digoxinu. V jedné kazuistice bylo dokumentováno signifikantní zvýšení sérové koncentrace digoxinu po vysazení sulfasalazinu. Při současném podávání je třeba dbát zvýšené opatrnosti, monitorovat hladinu digoxinu, zejména na začátku podávání a při ukončení současného užívání, a dávkování digoxinu upravit.

Azathioprin

Při současném podání sulfasalazinu a azathioprinu byl kvůli inhibici enzymu thiopurin-methyltransferázy sulfasalazinem zaznamenán útlum kostní dřeně a leukopenie.

Tab. 3: Nežádoucí účinky SAS

Tab. 4: Opatření při nežádoucích účincích sulfasalazinu


  • Při poklesu počtu leukocytů pod 3,5 tisíce, neutrofilů pod 2 tisíce a trombocytů pod 150 tisíc přerušit léčbu. Po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku.
  • Při dvojnásobném a vyšším zvýšení AST a/nebo ALT přerušit léč­bu a po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku.
  • Při zvětšení objemu erytrocytů (MCV) nad 105 fl přerušit léčbu a kontrolovat hladiny vitamínů B12 a kyseliny listové. V případě ne­dostatečných hladin těchto vitamínů zkusit suplementaci a znovu nasadit léčbu za častějších kontrol.
  • Při mírné gastrointestinální intoleranci nebo cefalee redukovat dávku, event. zkusit antiemetika. Při závažné intoleranci je nutné přerušit léčbu.
  • Při závažné bolesti v krku přerušit léčbu a zkontrolovat krevní obraz.
  • Při generalizovaném raši přerušit léčbu a urgentně kontaktovat dermatologa.
  • Při ústních ulceracích přerušit léčbu a po zhojení zkusit nižší dávku.
  • Při abnormální tvorbě hematomů, při spontánním nebo nadměr­ném krvácení ihned přerušit léčbu a kontrolovat počet trombocytů.
  • Při vertigu a tinnitu redukovat dávku.

Intersticiální pneumonitida indukovaná MTX může vzniknout různými mechanismy, roli zřejmě hraje dávka léku, délka podávání a imunologická reaktivita nemocného. Po MTX vznikají intersticiální pneumonie typu nespecifické intersticiální pneumonie (NSIP), tkáňové eozinofilie, granulomatózního postižení a další. Diagnostická kritéria jsou uvedena v tabulce 5. Mezi rizikové faktory MTX indukované pneumonitidy patří věk > 60 let, revmatické pleuropulmonální postižení nebo abnormální funkční plicní vyšetření / skiagram, předchozí užívání DMARDs, hypoalbuminemie, diabetes mellitus, vyšší dávky MTX a snížená eliminace MTX. U starších nemocných by měla být zvážena redukce dávky vzhledem ke sníženým jaterním a ledvinným funkcím a k nižším rezervám folátu ve vyšším věku.
Methotrexát (MTX) podávaný samostatně nebo v kombinaci s jinými konvenčními chorobu modifikujícími léky je Evropskou ligou proti revmatismu (EULAR) a Americkou revmatologickou společnosti (ACR) stále doporučován jako lék první volby v terapii revmatoidní artritidy. Snižuje aktivitu onemocnění a zpomaluje strukturální poškození kloubů. Biologická terapie v kombinaci s MTX výrazně zlepšuje klinické projevy revmatoidní artritidy a vede k dosažení remise, nebo alespoň nízké aktivity onemocnění. MTX je antimetabolit kyseliny listové, inhibitor dihydrofolát reduktázy, z čehož vyplývá i část nežádoucích účinků (nauzea, stomatitis, suprese kostní dřeně). Mírné projevy gastrointestinální intolerance jsou běžné a mohou se objevit kdykoliv během léčby. Řešením je zvýšená suplementace kyselinou listovou, snížení dávky MTX nebo převod na parenterální formu. Kromě myelosuprese se při léčbě MTX může objevit hepatopatie. Léčba MTX může indukovat řadu histologických změn v játrech, včetně steatózy, jaterní fibrózy a cirhózy.
Mechanismus, kterým MTX nepříznivě ovlivňuje játra, je nejasný. Suplementace folátů může u pacientů užívajících MTX částečně pomoci předejít hepatotoxicitě, ale nenahrazuje průběžné sledování a eventuální úpravy dávky MTX, pokud dojde ke zvýšení sérových transamináz.
Pacienti, u kterých se během dlouhodobé léčby MTX vyvine fibróza, často mají rizikové faktory jaterní steatózy, včetně nadměrného užívání alkoholu, obezity, diabetu a souběžného podávání dalších potenciálně hepatotoxických látek, určitou roli hraje i vyšší věk a délka trvání onemocnění. Při standardních dávkových režimech s podáváním MTX jednou týdně se substitucí folátů jsou fibróza a klinicky manifestní onemocnění jater vzácné i při dlouhodobém užívání. Jaterní fibróza a cirhóza způsobená MTX se obvykle objevují po 2 až 10 letech léčby a zdá se, že kinetika sérových enzymů nepredikuje dobře vývoj fibrózy. Neinvazivní markery hepatické fibrózy, jako jsou počty trombocytů, aminoterminální peptid prokolagenu III, ​​žlučové kyseliny, jaterní ultrazvuk a elastografie, mohou být účinnější při screeningu fibrózy u pacientů s dlouhodobou léčbou methotrexátem, ale spolehlivost a přesnost těchto přístupů nebyly dosud dokumentovány prospektivně.

Před zahájením léčby MTX je indikováno provedení laboratorních odběrů (KO a diff., urea, kreatinin, iontogram, transaminázy, moč, sediment a albumin). Dále vyšetřujeme i sérologii hepatitid (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc a anti-HCV). Rentgenový snímek by neměl být starší než 1 rok, u preexistujících plicních onemocnění by měly být provedeny funkční plicní testy. Těhotenství i kojení jsou kontraindikací podávání MTX a během podávání MTX a v průběhu prvních 3 měsíců po vysazení je u pacientů obou pohlaví nutná spolehlivá antikoncepce. Očkování živou vakcínou je kontraindikováno.

Lékové interakce MTX:

Kotrimoxazol

Interakce s methotrexátem byla pozorována při dávce 160/800 mg dvakrát denně, ale ne u nižších profylaktických dávek (160/800 mg třikrát týdně).

V praxi je doporučováno vyhnout se současnému podávání těchto látek. Pokud je třeba léčit infekce kotrimoxazolem, měla by být léčba methotrexátem ukončena. Při současném podávání je nutné pečlivě monitorovat hematologické abnormality a nefrotoxicitu.

Inhibitory protonové pumpy

Současné podání methotrexátu a inhibitorů protonové pumpy (PPI – omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) může zvyšovat toxicitu methotrexátu snížením renální clearance methotrexátu a jeho metabolitu 7-hydroxymethotrexátu. Je doporučováno monitorovat známky toxicity methotrexátu (myalgie, bolesti kostí) a léčba PPI by při zjištěné toxicitě měla být přerušena nebo nahrazena antagonisty H2 receptorů.

Amiodaron

Oba léky jsou prokazatelně hepatotoxické. Kromě hepatotoxicity se může interakce projevovat cytopenií, nefrotoxicitou, slizničními vředy a ulceracemi na ložiscích lupénky. Navíc mohou oba léky vyvolat plicní onemocnění. Při současném podávání je nutná zvýšená opatrnost a sledování jaterních transamináz a známek toxicity.

Jiné hepatotoxické léky

Zvýšený hepatotoxický efekt je pravděpodobný při současném podávání methotrexátu v kombinaci s jinými hepatotoxickými léky (rifampicin, bosentan, nimesulid, leflunomid, azathioprin, sulfasalazin, ketokonazol, itrakonazol, isoniazid, anthracyclin a acitretin). Podávání methotrexátu s acitretinem je kontraindikováno.

Nefrotoxické léky

Farmakodynamické interakce potencující nefrotoxicitu methotrexátu lze předpokládat, pokud je methotrexát podáván současně s potenciálně nefrotoxickými léky (amfotericin B, amikacin, inhibitory cyklooxygenázy, cyklosporin, chemoterapeutika na bázi platiny, gentamycin, meloxikam, naproxen, aurothiomalát sodný, takrolimus, teikoplatina a vankomycin). Při současném podávání methotrexátu a potenciálně nefrotoxických léků je nutná zvýšená opatrnost a sledování nefrotoxicity a plazmatických koncentrací urey a kreatininu.

Tab. 5: Diagnostická kritéria pro MTX indukovanou pneumonitidu

Kritéria

Searles a spol., 1987

klinická

akutní začátek dyspnoe

teplota > 38 °C

tachypnoe ≥ 28/min.

neproduktivní kašel

laboratorní

leukocyty ≤ 15 000 × 109 (± eozionofilie)

SpO2 < 55 mm Hg

negativní kultivace ve sputu obligatorně

rentgenová

plicní alveolární infiltráty

funkční vyšetření, difuze

restriktivní vent. porucha, snížená difuze

histopatologie

bronchiolitida (interstic. pneumonitida s obrovskými buňkami bez evidence patogenního mikroorganismu)

Tab. 6: Opatření při nežádoucích účincích MTX

  • Při poklesu počtů leukocytů pod 3,5 tisíce, neutrofilů pod 2 tisíce a trombocytů pod 150 tisíc přerušit léčbu a po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku.
  • Při dvojnásobném zvýšení AST a/nebo ALT podávat hepatoprotektiva a opakovat testy za 2–4 týdny, při zvýšení na dvoj- až troj­násobek normálních hodnot podávat hepatoprotektiva, provádět pravidelné kontroly každé 2–4 týdny, event. redukovat dávku.
  • Pokud zvýšení jaterních parametrů přetrvává i po snížení dávky nebo dosahuje více než trojnásobku normálních hodnot, je nutné podání preparátu přerušit a zajistit konzultaci s hepatologem.
  • Při raši, ústních ulceracích, nauzee, zvracení nebo průjmu přerušit léčbu a po ústupu příznaků zkusit redukovanou dávku.
  • Při nově vzniklé nebo zhoršující se dušnosti či suchém kašli přeru­šit léčbu a kontrolovat rentgenový snímek plic.
  • Při zvětšení objemu erytrocytů nad 105 fl přerušit léčbu a kontro­lovat hladiny vitamínů B12 a kyseliny listové. V případě nedostateč­ných hladin těchto vitamínů zkusit suplementaci a znovu nasadit léčbu za častějších kontrol.
  • Při podstatném zhoršení renálních funkcí zvýšit frekvenci labora­torních kontrol na minimálně jednou měsíčně.
  • Při abnormální tvorbě hematomů a závažné bolesti v krku přerušit léčbu a zkontrolovat krevní obraz.

Tab. 7: Doporučení postupu při hepatotoxicitě methotrexátu
 

Leflunomid: 

Léčba leflunomidem nemá být zahajována u pacientů s infekcí, útlumem kostní dřeně, imunodeficitem nebo jaterním onemocněním.

Leflunomid (LEF) interaguje s warfarinem a zesiluje jeho účinek.

Profil nežádoucích účinků leflunomidu je podobný MTX a SAS, vzhledem k dlouhému poločasu aktivního metabolitu leflunomidu (teriflunomid) perzistuje nežádoucí účinek často i po ukončení léčby leflunomidem.

Gastrointestinální nežádoucí účinky (nauzea, dyspepsie, abdominální bolest, průjem) jsou poměrně časté (1–10 %). Průjmy se většinou objevují během prvních 3 měsíců léčby a ustupují při redukci dávky. Elevace transamináz byly zaznamenána u 10 % léčených a mizí po redukci dávky nebo přerušení léčby. Nejzávažnějším projevem hepatotoxicity LEF je cirhóza a jaterní insuficience, a proto je doporučována opatrnost zejména při kombinaci leflunomidu s ostatními hepatotoxickými léky a alkoholem.

Zvýšení krevního tlaku, většinou mírné, bylo zaznamenáno u 1–10 % pacientů léčených LEF. Krevní tlak má být kontrolován před léčbou i v průběhu léčby při každé návštěvě. Těžká, nekontrolovaná hypertenze může být důvodem k ukončení léčby leflunomidem.

Raš a alopecie se vyskytuje u 1–10 % léčených. Odpovídají na redukci dávky nebo přerušení léčby.

Leukopenie, anémie a trombocytopenie jsou málo časté (0,1–1 %) a v těžkých případech vyžadují ukončení léčby a provedení eliminační kúry.

Pneumonitis: Data jsou konfliktní, riziko ILD je zvýšené u pacientů s preexistujícím plicním postižením a postižením plic po MTX, u kuřáků, pacientů s nízkou tělesnou váhou a počáteční loading dose (ta se již nepoužívá). Při akutní dušnosti přerušit léčbu, zkontrolovat rtg. plic a konzultovat s pneumologem.

Bylo popsáno i několik případů periferní neuropatie s maximem výskytu po 6 měsících léčby, ve většině případů došlo ke zlepšení po vynechání léčby.

Těhotenství i kojení jsou kontraindikací podávání leflunomidu. Při léčbě LEF je nutná spolehlivá antikoncepce. Ženy plánující těhotenství by měly ukončit léčbu leflunomidem 2 roky před otěhotněním nebo podstoupit tzv. eliminační kúru (wash out), při které se podává 8 g cholestyraminu 3krát denně nebo 50 g aktivního uhlí v prášku 4krát denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní; může být upravena v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách; podle klinické potřeby může být opakována.

Před zahájením léčby se vyšetřuje KO, diferenciální rozpočet, transaminázy, sérologie hepatitid (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV), dále měříme krevní tlak. Očkování živou vakcínou je kontraindikováno.

Lékové interakce leflunomidu:

Warfarin

Leflunomid zvyšuje antikoagulační aktivitu warfarinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení.

Cholestyramin a aktivní uhlí

Tyto léky urychlují odstranění leflunomidu a zkracují jeho poločas. I přes negativní dopad na plazmatické hladiny leflunomidu může být kombinace přínosem pro léčbu předávkování leflunomidem nebo pro rychlou eliminaci leflunomidu z těla (wash out), například před plánovaným těhotenstvím. V jiných případech je třeba se souběžné léčbě vyhnout.

Rifampicin

Při kombinaci leflunomidu s rifampicinem dochází k enzymové indukci metabolismu leflunomidu a následnému zvýšení koncentrace metabolitu leflunomidu (teriflunomidu) o 40 %, a proto je při této kombinaci třeba zvýšené opatrnosti a monitorace příznaků leflunomidové toxicity.

Tab. 8: Opatření při nežádoucích účincích leflunomidu

  • Při poklesu počtu leukocytů pod 3,5 tisíce, neutrofilů pod 2 tisíce a trombocytů pod 150 tisíc přerušit léčbu. Po normalizaci nálezu zkusit nižší dávku – 10 mg denně (20 mg obden).
  • Při zvýšení AST a/nebo ALT do dvojnásobku horní hranice normy podávat hepatoprotektiva, opakovat testy za dva týdny. Při zvýšení na dvoj- až trojnásobek horní hranice normy podávat hepatoprotektiva, opakovat testy do 72 hodin, při přetrvávání zvýšení redukovat dávku a kontrolovat testy každých 14 dní.
  • Při přetrvávání zvýšení přerušit léčbu a zvážit podání cholestyraminu (tab. 7) k odstranění preparátu z organismu.
  • Při raši nebo pruritu mírného stupně pokračovat v plné dávce za pečlivých kontrol a zvážit podání antihistaminik. U středního stupně zvážit redukci dávky a u závažného stupně přerušit léčbu.
  • Při abnormální tvorbě hematomů a závažné bolesti v krku přerušit léčbu a zkontrolovat krevní obraz.
  • Při nově vzniklé nebo zhoršující se arteriální hypertenzi zvážit redukci dávky nebo zahájení/úpravu antihypertenzní terapie. Při přetrvávající nekontrolované hypertenzi přerušit léčbu a zvážit podání cholestyraminu.

Tab. 9: Doporučení postupu při hepatotoxicitě leflunomidu
Elevace jaterních testů 
        

Kurz je už bez kreditácie vhodný k edukácii

Partner sekcie
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte sa

Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa