Chronická plicní hypertenze

Plicní hypertenze je syndrom hemodynamicky charakterizovaný zvýšením středního tlaku v plicnici na ≥ 25 mmHg (1). Hodnoty středního tlaku v plicnici 21–24 mmHg představují hraniční tlaky v plicnici. Zejména u pacientů se systémovou sklerodermií a s rodinnou anamnézou idiopatické nebo hereditární PAH představuje jejich nález významný rizikový faktor progrese do plicní hypertenze.

Z dostupných dat stále nemáme k dispozici dostatečnou evidenci pro definici zátěžových kritérií plicní hypertenze.

Plicní hypertenze vzniká jako důsledek mnoha onemocnění plic, srdce nebo v souvislosti s poruchami regulace dýchání. Klinická klasifikace rozeznává sedm kategorií plicní hypertenze, viz přehled 1 (2). Klinické jednotky v každé kategorii mají do jisté míry podobnou patogenezi, histologický obraz, kliniku a léčbu.

1. Plicní arteriální hypertenze – PAH (skupina 1)

1.1. Definice

PAH je chronické, progresivní a potenciálně fatální onemocnění plicního oběhu vedoucí k selhání pravé komory srdeční (3). Z hlediska hemodynamické definice jde o prekapilární plicní hypertenzi se zvýšenou plicní cévní rezistencí ≥ 3 WU a současně s normálním nebo nižším srdečním výdejem.

Do skupiny PAH je řazena především idiopatická PAH, u níž dosud neznáme vyvolávající faktor. U hereditární formy není vyvolávající faktor rovněž znám. Onemocnění se však dává do souvislosti s některými mutacemi. Dále patří do skupiny PAH řada stavů, kde je vyvolávajícím faktorem systémové onemocnění pojiva, vrozená zkratová srdeční vada, portální hypertenze, abúzus anorektik nebo HIV infekce. Ze skupiny PAH jsou vyčleněny stavy spojené s postižením venul nebo plicních kapilár (plicní venookluzivní nemoc, plicní kapilární hem­angiomatóza) a dále perzistující plicní hypertenze novorozenců.

1.2. Patofyziologie, epidemiologie a prognóza

Idiopatická a hereditární PAH představuje zhruba 43 % populace PAH. Její minimální prevalence v dospělé evropské populaci se odhaduje nejméně na 15 případů na milion dospělých obyvatel (4, 5). Idiopatická PAH se v populaci vyskytuje s roční incidencí 2–5 případů na milion obyvatel, častěji jsou postiženy ženy. Hereditární forma tvoří 6–10 % případů PAH. Asi u 80 % těchto nemocných je přítomna mutace v genu BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2), který patří do skupiny receptorů pro transformující růstový faktor beta (6). Jedná se pak o onemocnění přenášené autozomálně dominantně s variabilní penetrancí (jen 10–20 % nositelů mutace má projevy onemocnění) a expresivitou. Zdá se, že je přítomna tzv. genetická anticipace, kdy u každé následující postižené generace nastává postižení dříve a/nebo je klinicky závažnější. U idiopatické PAH může být přítomna mutace BMPR2 přibližně u 10–20 % pacientů a v tomto případě se pravděpodobně jedná o nové mutace, které ale mohou být dále předány potomkům. Asi u 5 % pacientů s hereditární PAH je přítomna mutace v dalších genech patřících do skupiny receptorů pro transformující růstový faktor beta: ALK 1, ENG, SMAD 9, CAV 1, KCNK 3 (7). Asi ve 20 % rodin s hereditární PAH není detekovatelná mutace v dosud známých genech spojených s rozvojem onemocnění.

PAH při abúzu některých léků a toxických látek (některá anorektika, amfetamin, metamfetamin, kokain) pravděpodobně souvisí s interakcí s nitrobuněčným transportem serotoninu, případně dopaminu a norepinefrinu. Elevace tlaků v plicnici může být patrna již po 3–4 týdnech užívání anorektik, k rozvoji PAH je však třeba zpravidla více než šesti měsíců. K nově identifikovaným rizikovým faktorům rozvoje PAH se počítá anorektikum a hypolipidemikum benfluorex, desatinib, užívaný v léčbě chronické myeloidní leukemie v případě rezistence na imatinib, a interferon alfa a beta. Užívání inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu těhotnými v pokročilém stadiu gravidity zvyšuje riziko perzistující plicní hypertenze novorozenců.

PAH u nemocných se systémovými onemocněními pojiva představuje přibližně 15–20 % případů PAH v dospělé populaci. Systémová sklerodermie, zejména její varianta CREST, je nejčastější příčinou PAH mezi systémovými onemocněními. Prevalence PAH u nemocných se systémovou sklerodermií kolísá nejčastěji mezi 7 a 12 % (8). U systémového lupusu erythematodes je plicní hypertenze přítomna u 5–10 % pacientů. Vzácněji se PAH vyskytuje u revmatoidní artritidy, dermatomyositidy, polymyositidy a Sjögrenova syndromu. Histologický obraz u PAH při systémových onemocněních pojiva se zásadně neliší od obrazu u idiopatické PAH.

PAH asociovaná s HIV infekcí se vyskytuje asi u 0,5 % infikovaných nemocných. V patofyziologii se předpokládá působení cytokinů, růstových faktorů a endotelinu. V aktivaci zánětlivých mechanismů hrají zřejmě zásadní roli některé proteiny viru HIV (proteiny Tat, Nef).

U PAH při portální hypertenzi může být jedním z klíčových mechanismů přestup vazoaktivních mediátorů (např. serotoninu produkovaného enterochromafinními buňkami ve střevě) z portální do plicní cirkulace při otevřených portosystémových zkratech. Až 20 % pacientů před transplantací jater může mít střední tlak v plicnici vyšší než 25 mmHg, především jako důsledek vyššího srdečního výdeje. Plicní cévní rezistence bývá zvýšena jen u menšiny z nich. PAH se vyskytuje u 1–6 % nemocných s portální hypertenzí. Riziko vzniku PAH roste s délkou trvání portální hypertenze. Hodnoty středního tlaku v plicnici nad 35 mmHg a současně zvýšená plicní cévní rezistence nad 3 WU představují relativní kontraindikaci transplantace jater. Naopak i středně těžká až těžká plicní hypertenze nemusí být kontraindikací transplantace jater, pokud je na podkladě zvýšeného srdečního výdeje.

PAH asociovaná s vrozenými srdečními vadami souvisí nepochybně významně s recirkulací, a přesto představuje jen část problematiky plicní hypertenze u vrozených srdečních vad, které se mohou vedle PAH komplikovat i jinými typy plicní hypertenze. PAH u vrozených srdečních vad zahrnuje:

  • Eisenmengerův syndrom, který představuje extrémní formu plicní cévní choroby s těžkou ireverzibilní PAH, která vzniká u některých zkratových vad, není-li velký zkrat uzavřen do 1 roku věku. U Eisenmengerova syndromu bývá tlak v plicnici vyšší než 90 % systémového tlaku, plicní cévní rezistence je vysoká (obvykle > 7 WU) a plicní průtok není významně zvýšen oproti systémovému. Zkrat je bidirekční a u otevřené tepenné dučeje může být při suprasystémovém tlaku v plicnici pouze pravolevý. Prognóza pacientů s Eisenmengerovým syndromem je horší než u běžné populace i než u jiných vrozených srdečních vad, avšak je významně lepší než u idiopatické PAH. Padesáti let věku se dožívá 55 % pacientů s Eisenmengerovým syndromem (9).
  • Hyperkinetickou plicní hypertenzi se zvýšeným tlakem v plicnici, který odpovídá vysokému průtoku plicním řečištěm u levopravých zkratů, plicní cévní rezistence je normální nebo jen mírně zvýšená. U starších pacientů s významným levopravým zkratem bývá již plicní cévní rezistence mírně zvýšená (obvykle do 4–5 WU) a plicní hypertenze může být těžká. Pokud však převažuje levopravý zkrat s vysokým plicním průtokem (Qp/Qs > 1,5), nejedná se o Eisenmengerův syndrom. Typicky se vyskytuje u defektů síňového septa typu II, u většiny inkompletních defektů atrioventrikulárního septa a u některých defektů komorového septa nebo otevřených tepenných dučejí.
  • Pozdní pooperační PAH, vznikající tehdy, je-li zkratová vada uzavřena příliš pozdě, v době, kdy již došlo k remodelaci plicního cévního řečiště. Plicní hypertenze může přetrvávat i po uzávěru zkratu, vzácně může i progredovat. Hemodynamika se podobá idiopatické PAH, pacienti nemají cyanózu. Nejčastěji se vyskytuje u pozdního uzávěru defektu komorového septa nebo u komplexních vrozených srdečních vad.
  • Těžkou PAH u malých defektů, která se vyskytuje vzácně u pacientů s hemodynamicky nevýznamnou zkratovou vadou, např. u malých defektů síňového septa typu II. Může se jednat o koincidenci s PAH.

PAH asociovaná se schistosomiázou představuje z hlediska celosvětového výskytu zřejmě nejčastější příčinu PAH. Vyskytuje se u 5 % nemocných se schistosomiázou, která postihuje játra a slezinu.

Medián přežití u neléčené idiopatické PAH je 2,8 roku. Medián přežití u neléčené PAH při systémové sklerodermii se pohybuje kolem 12 měsíců. Podobně nepříznivou prognózu má PAH asociovaná s HIV infekcí. Naopak lepší prognózu než u idiopatické PAH pozorujeme u nemocných s PAH asociovanou s vrozenou srdeční vadou.

1.3. Klinický obraz

Příznaky u nemocných s plicní hypertenzí nejsou specifické a často se vyskytují až při zvýšení tlaku v plicnici na dvojnásobek normálních hodnot a především při poklesu srdečního výdeje. Právě nespecifické projevy onemocnění jsou příčinou tak časté pozdní diagnózy.

Nejčastějším symptomem je postupně progredující námahová dušnost a únavnost. Závažnost dušnosti významně koreluje s prognózou. Anginózní bolesti na hrudi jsou důsledkem ischemie pravé komory, synkopy a presynkopy projevem nízkého srdečního výdeje. Mezi vzácnější projevy onemocnění patří chrapot způsobený útlakem levého vratného nervu dilatovaným kmenem plicnice, kašel a hemoptýza.

Ve fyzikálním nálezu souvisí manifestace jednotlivých nálezů s tíží plicní hypertenze. Často bývá akcentace druhé srdeční ozvy nad plicnicí, přítomnost čtvrté ozvy a cvalového rytmu. Třetí ozva bývá přítomna v pokročilých stadiích onemocnění. Může být slyšitelný trikuspidální šelest a pulmonální regurgitace. U většiny nemocných je zvýšená náplň krčních žil a hmatná systolická pulzace v prekordiu a v epigastriu při hypertrofii pravé komory. Známkou pokročilého onemocnění je přítomnost periferních otoků, ascitu a cyanózy.

1.4. Diagnostika

Cílem jednotlivých vyšetřovacích metod u nemocného s podezřením na plicní hypertenzi je plicní hypertenzi potvrdit nebo vyloučit, v případě průkazu ji kvantifikovat a zjistit její původ.

Diferenciální diagnostika PAH spočívá ve vyloučení častějších příčin syndromu plicní hypertenze (obr. 1).

Obr. 1 – Diagnostický algoritmus chronické plicní hypertenze

Klíčovým vyšetřením v detekci plicní hypertenze je echokardiografie. Pro odhad stupně plicní hypertenze je nezbytné dopplerovské echokardiografické vyšetření. Pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze je určována nejen podle maximální rychlosti regurgitačního proudění na trikuspidální chlopni, ale i podle přítomnosti přídatných známek (dilatace pravé komory, dilatace pravé síně, dilatace dolní duté žíly a ztráta její kolapsibility). Pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze je nízká při rychlosti proudění na trikuspidální chlopni neměřitelné nebo ≤ 2,8 m/s a při nepřítomnosti přídatných známek. Pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze je střední při rychlosti proudění na trikuspidální chlopni 2,9–3,4 m/s. Pravděpodobnost přítomnosti plicní hypertenze je vysoká, pokud je rychlost proudění na trikuspidální chlopni > 3,4 m/s, nehledě na přítomnost přídatných známek.

Je-li nález kontrastní nebo jícnové echokardiografie bez podezření na zkratovou vadu, je nezbytné vyšetření plicních funkcí. V případě jejich výrazné redukce (FVC nebo TLC nebo FEV1 < 60 % náležitých hodnot) je nutno pomocí HRCT a polysomnografie vyloučit plicní hypertenzi řazenou do skupiny 3 klinické klasifikace. U nemocných s PAH může být redukována vitální kapacita zhruba na 80 % náležitých hodnot a difuzní kapacita pro CO asi na 40–80 % náležitých hodnot. Izolovaná redukce difuzní kapacity pro CO bez proporcionální redukce plicních objemů je nálezem značně charakteristickým pro přítomnost plicní hypertenze.

V případě nevýznamné redukce ventilačních parametrů představuje další krok provedení ventilační a perfuzní scintigrafie plic. Je-li nález normální nebo jsou-li přítomny nesegmentární defekty perfuze, je indikována pravostranná srdeční katetrizace k průkazu možné PAH. Součástí katetrizačního vyšetření je pak také provedení testu akutní plicní vazodilatace (adenozinem, epoprostenolem nebo NO).

V případě segmentárních perfuzních defektů na plicním scanu je indikována CT angiografie, angiografie a pravostranná srdeční katetrizace k průkazu možné CTEPH.

Na EKG mohou být známky hypertrofie pravé komory. Jedná se o nález pro plicní hypertenzi specifický, ale málo senzitivní. Dále může být na EKG přítomna blokáda pravého raménka Tawarova, denivelace úseku ST, abnormity vlny T a P.

Na rtg. snímku hrudníku bývá u PAH přítomna dilatace kmenů plicnice a náhlé zúžení cév na hranici lalokových a segmentárních tepen. Důsledkem spasmu periferních plicních cév je zvýšení transparence periferie plicních polí. U pokročilého onemocnění dochází k rotaci srdce proti směru hodinových ručiček. Nález na snímku hrudníku však může být také zcela normální.

K určení pokročilosti onemocnění se využívá jednoduchý zátěžový test šestiminutovou chůzí a také vyšetření některých biomarkerů: kyseliny močové, troponinu, natriuretických peptidů. Výsledky těchto vyšetření umožňují spolu s dalšími klinickými, echokardiografickými a hemodynamickými daty stratifikovat nemocné a tak individualizovat léčbu.

K základním parametrům, které se vážou s prognózou onemocnění jak v době stanovení diagnózy, tak během sledování při léčbě, patří funkční třída podle NYHA, hladina natriuretických peptidů, srdeční index a saturace smíšené žilní krve kyslíkem.

U nemocných s vyšším rizikem PAH je indikován skrínink s cílem zachytit onemocnění v málo pokročilém stadiu u oligosymptomatických, nebo dokonce asymptomatických nemocných. Echokardiografický skrínink PAH je indikován u nemocných se systémovou sklerodermií každý rok, zejména u pacientů s délkou trvání základního onemocnění déle než 3 roky, nevýznamnou redukcí plicních objemů, s hodnotou difuzní kapacity pro CO ≤ 60 % a s vyšší hladinou natriuretických peptidů. Dále je skrínink PAH doporučován každoročně u nosičů vlohy pro hereditární PAH a u prvostupňových příbuzných nemocných s PAH, dále mají být skríninkově vyšetřeni pacienti s portopulmonální hypertenzí před transplantací jater. Nemocné se systémovou sklerodermií a hraničními tlaky v plicnici (střední tlak v plicnici 21–24 mmHg) mají být velmi pečlivě sledováni pro vysoké riziko progrese plicní hypertenze.

Zátěžová echokardiografie není jako skríninková metoda PAH indikována.

V případě, že je na základě echokardiografického vyšetření pravděpodobnost plicní hypertenze střední nebo vysoká (a nejedná se o zjevnou souvislost se srdečním nebo plicním onemocněním), je nutno nález ověřit při pravostranné srdeční katetrizaci (10).

Stanovení definitivní diagnózy PAH patří do rukou expertních center. Nemocní by měli být na tato pracoviště v ideálním případě referováni s podrobným echokardiografickým nálezem, s výsledkem celotělové pletysmografie a difuzní kapacity plic pro CO a s výsledkem ventilační a perfuzní scintigrafie plic.

1.5. Léčba

Vedle režimových opatření lze terapeutické možnosti PAH rozdělit na léčbu podpůrnou (antikoagulace, léčba srdečního selhání, oxygenoterapie), léčbu specifickou (vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů, prostanoidy, antagonisty endotelinových receptorů a inhibitory fosfodiesterázy 5) a léčbu nefarmakologickou (balónková atriální septostomie, transplantace plic).

1.5.1. Terapeutické cíle

Cílem léčby PAH je nejen zlepšit symptomy, ale také zlepšit prognózu a kvalitu života. Toho lze dosáhnout v případě stabilizace stavu pacienta ve funkční třídě NYHA I nebo II s normální velikostí a funkcí pravé komory, s hemodynamickými parametry, které svědčí pro normální funkci pravé komory (tlak v pravé síni < 8 mmHg, srdeční index > 2,5–3 l/min/m2), se vzdáleností při testu šestiminutovou chůzí > 380–440 m a s normální hladinou natriuretických peptidů.

1.5.2. Režimová opatření

Fyzická zátěž je u nemocných s PAH vhodná dle individuální tolerance. Optimální je lehké aerobní cvičení (chůze). Není vhodný pobyt ve vyšších nadmořských výškách (2000 m). Při cestě letadlem je nezbytná inhalace kyslíku. Doporučováno je očkování proti chřipce a proti infekci pneumokokem. Těhotenství je u PAH kontraindikováno. Nutná je účinná antikoncepce. Z hlediska rizika tromboembolismu je akceptovatelná hormonální antikoncepce při současné antikoagulační léčbě. Chirurgické výkony v celkové anestezii trvající déle než 3 hodiny jsou rizikové.

1.5.3. Podpůrná léčba

Diuretika zlepšují symptomy v souvislosti s městnáním při srdečním selhání. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie má stejná indikační kritéria jako u plicních onemocnění, délka má být alespoň 15 hodin denně, indikace u nemocných s Eisenmengerovým syndromem je diskutabilní a obecně se nedoporučuje. Digitalis není v současné době běžnou součástí terapie PAH. Chronická antikogulační léčba warfarinem je indikována především u idiopatické, hereditární PAH a u PAH asociované s abúzem anorektik, dále při intravenózní léčbě prostanoidy s cílem snížit riziko trombózy katétru. Cílové INR se má pohybovat kolem 2.

1.5.4. Specifická vazodilatační léčba

Blokátory kalciových kanálů

Léčba vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů (nifedipin, diltiazem, amlodipin) je indikována pouze v případě zachovalé vazoreaktivity. Pozitivní vazodilatační test pozorujeme u necelých 11 % nemocných s idiopatickou PAH a podstatně méně často u PAH asociované s ostatními stavy. Dlouhodobé odpovědi na vazodilatační léčbu blokátory kalciových kanálů, která je charakteristická mj. zlepšením symptomů do stadia NYHA I a II, dosáhneme pouze asi u poloviny akutních respondérů (11). Při selhání léčby blokátory kalciových kanálů je nezbytná indikace pokročilé specifické vazodilatační léčby. Léčba blokátory kalciových kanálů musí být obezřetně titrována a nesmí být náhle přerušena pro riziko rebound fenoménu.

Prostanoidy a agonisté receptorů pro prostacyklin

Prostaglandin I2 (prostacyklin) je hlavní produkt metabolismu kyseliny arachidonové v cévním endotelu. Jde o potentní vazodilatátor v plicní i systémové cirkulaci, dále se vyznačuje vlastnostmi protidestičkovými, antiproliferativními a pozitivně inotropními. U nemocných s PAH je syntéza prostacyklinu v plicních cévách významně snížena.

Syntetický analog prostacyklinu epoprostenol byl poprvé použit pro léčbu PAH v 80. letech 20. století a zůstává jediným lékem užívaným u PAH, který prokazatelně zlepšuje prognózu již během několika měsíců léčby, zejména u pacientů v klinickém stadiu NYHA IV. Vzhledem k velmi krátkému biologickému poločasu preparátu je limitem léčby složitý způsob aplikace kontinuálně do centrální žíly.

Kontinuální nitrožilní infuzí lze podávat také iloprost a treprostinil. Obě tato analoga prostacyklinu mají ve srovnání s epoprostenolem větší stabilitu a delší biologický poločas. Postrádáme však relevantní srovnání zejména jejich dlouhodobého účinku s epoprostenolem.

Treprostinil umožňuje díky své stabilitě subkutánní podání. Dlouhodobý efekt podkožně podávaného treprostinilu je srovnatelný s léčbou intravenózním prostanoidem (12). Limitem však je lokální bolestivá reakce v místě podkožní infuze. Vyskytuje se až u 85 % léčených a v řadě případů vede k přerušení léčby.

Inhalační léčba PAH je možná iloprostem a treprostinilem. Hemodynamický účinek obou přípravků je však po inhalaci relativně krátký (30–45 minut u iloprostu a 60–120 minut u treprostinilu). To vede k nutnosti řady inhalací za den (6–9 u iloprostu, 4 u treprostinilu). Přesto zůstává část dne léčbou dostatečně nepokryta. To může vysvětlit diskutabilní dlouhodobý účinek inhalačně aplikovaných prostanoidů (13).

K perorální léčbě je určen beraprost. Jeho účinek, spočívající ve zlepšení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí, je doložen po 3 a 6 měsících léčby, při déletrvající monoterapii však již není přesvědčivý (14). Beraprost je pro léčbu PAH zaregistrován v Japonsku a Koreji, kde je v současné době dostupný také beraprost s prodlouženým uvolňováním.

U PAH byl také úspěšně testován perorální agonista prostacyklinového receptoru selexipag.

Antagonisté receptorů pro endotelin

Endotelin-1 (ET-1) hraje zásadní roli v regulaci kardiovaskulárního systému, respiračního systému a v regulaci metabolismu vody a iontů. ET-1 indukuje vedle vazokonstrikce hypertrofii a hyperplazii různých buněk, proliferaci fibroblastů, produkci extracelulární matrix a rovněž aktivuje mechanismy zánětlivé reakce. Aktivovaný endotelinový systém u PAH lze ovlivnit duální nebo selektivní blokádou endotelinových receptorů.

Existuje rozsáhlá klinická evidence o účinnosti jak duální blokády bosentanem, tak i selektivní blokády receptoru ETA ambrisentanem (15, 16). Oba preparáty byly testovány v relativně krátkých randomizovaných klinických studiích (maximální doba trvání studie byla 18 týdnů) a byly registrovány pro léčbu PAH. Léčba těmito přípravky vede ke srovnatelnému zlepšení hemodynamických parametrů a ke srovnatelnému prodloužení vzdálenosti při testu šestiminutovou chůzí. Rovněž jednoleté přežití při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin je podobné a pohybuje se kolem 95 %.

Jednotliví antagonisté receptorů pro endotelin se liší v bezpečnostním profilu a v interakci s dalšími současně podávanými přípravky. Hepatopatie se vyskytuje častěji při léčbě bosentanem, méně často při léčbě ambrisentanem. Oba léky jsou teratogenní. K retenci tekutin dochází při léčbě bosentanem i ambrisentanem. Bosentan potencuje metabolismus warfarinu a sildenafilu. Lékové interakce mezi ambrisentanem, sildenafilem a warfarinem se nevyskytují.

Macitentan je nový tkáňově specifický duální antagonista receptorů pro endotelin (17). Byl testován v první dlouhodobé morbimortalitní studii u PAH, která při originálním uspořádání na velkém souboru pacientů (celkem 742) během zhruba 100 týdnů trvání dokumentovala nejen příznivé ovlivnění symptomů, ale také kvality života (zlepšení v 7 z celkem 8 domén dotazníku SF 36) a především jejich prognózy: v dávce 10 mg denně macitentan redukoval riziko zhoršení PAH nebo úmrtí o 45 %, v dávce 3 mg denně byla redukce rizika zhoršení PAH nebo úmrtí o 30 % (18). Ve srovnání s placebem nevedl macitentan k výraznější indukci hepatopatie nebo k retenci tekutin, častější byl výskyt anémie.

Inhibitory fosfodiesterázy 5

Inhibice degradace cGMP (cyklický guanosinmonofosfát) jako druhého posla v regulační kaskádě NO (oxid dusnatý) zesiluje relaxaci hladkých svalových vláken a vazodilataci navozenou cGMP.

Sildenafil je potentní inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE-5) specifické k cGMP. U pacientů s PAH v klinickém stadiu NYHA II a III byl testován v rozsáhlé multicentrické randomizované a placebem kontrolované studii (19). V léčené skupině při dávkování 3× denně 20, 40 nebo 80 mg zlepšil po 12 týdnech funkční zdatnost a hemodynamické parametry. Zlepšení funkční zdatnosti přetrvává i po 12 měsících. Ve většině případů je však nutné zvýšit dávku na 3× denně 50–80 mg. Z dlouhodobého sledování je také zřetelný příznivý vliv sildenafilu na přežívání nemocných, nejedná se však o efekt zaregistrované dávky 20 mg, ale u většiny pacientů o efekt dávky vyšší.

Tadalafil je zaregistrován pro léčbu PAH v dávce 40 mg 1× denně (20).

Přímé srovnání účinku sildenafilu a tadalafilu, kromě srovnání akutního hemodynamického efektu, není k dispozici. Sildenafil, na rozdíl od tadalafilu, inhibuje i PDE-1, která se podílí na proliferaci buněk hladkého svalstva v cévní stěně. Není známo, zda tato skutečnost může být klinicky relevantní.

Stimulátory a aktivátory solubilní guanylátcyklázy

Solubilní guanylátcykláza hraje klíčovou roli v aktivaci cGMP v signální cestě NO. Stimulátory zesilují účinek NO na guanylátcyklázu, zatímco aktivátory mohou indukovat vazodilataci i bez působení NO. Riociguat je perorální stimulátor solubilní guanylátcyklázy (21). Jeho podání vede u PAH k poklesu tlaku v plicnici, ke zvýšení srdečního výdeje, zlepšuje vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí, funkční třídu a prodlužuje dobu do klinického zhoršení (22). Riociguat se v chronickém podání titruje do dávky 2,5 mg 3× denně. Má silné vazodilatační účinky, současné podání s inhibitory PDE-5 je kontraindikováno.

1.5.5. Nefarmakologická léčba PAH

Atriální septostomie je intervenční metoda spočívající ve vytvoření umělé komunikace na úrovni síní se vznikem pravolevého zkratu. Cílem intervence je zvýšení srdečního výdeje za cenu systémové desaturace. V zemích s dostupnou farmakoterapií je atriální septostomie indikována jako paliativní metoda, případně jako most k transplantaci u nemocných s refrakterním pravostranným srdečním selháním a synkopami při maximální specifické farmakoterapii. V zemích, kde specifická léčba PAH není k dispozici, je atriální septostomie často jedinou možnou terapeutickou intervencí. Transplantace plic představuje účinnou léčbu u nemocných v terminálním stadiu PAH po vyčerpání všech ostatních dostupných léčebných možností. Většina center indikuje bilaterální sekvenční transplantaci plic. Transplantace srdce a plic je indikována téměř výlučně u komplexních vrozených srdečních vad. V případě jednoduchých srdečních vad s plicní arteriální hypertenzí se indikuje korekce vady a transplantace plic v jedné době (23).

Nemocní ve funkčním stadiu NYHA IV mají být zařazeni na čekací listinu k transplantaci plic ihned po stanovení diagnózy a mohou být vyřazeni při zlepšení do funkčního stadia NYHA II. Nemocní ve funkčním stadiu NYHA III jsou k transplantaci indikováni, pokud ani kombinační léčba PAH nevede k výraznějšímu zlepšení. Agresivnější přístup k indikaci transplantace je její zvážení již v případě nedostatečného terapeutického efektu monoterapie.

Jednoroční přežití po transplantaci plic pro PAH se pohybuje mezi 66 a 75 %, pětileté přežití kolem 45–50 %.

1.5.6. Strategie léčby

Navržený terapeutický algoritmus PAH vychází z aktuální evidence z randomizovaných klinických studií (obr. 2). Při definitivním rozhodování o způsobu léčby je nutno brát v potaz registraci, úhradu a cenu přípravku v konkrétní zemi, způsob aplikace, spektrum nežádoucích účinků, preference pacienta a zkušenosti lékaře.

Vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů je indikována u pacientů s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace, pokud při této terapii zůstávají nemocní dlouhodobě ve funkčním stadiu NYHA I nebo II. V ostatních případech je indikována léčba přípravky, jejichž účinky jsou nejen vazodilatační, ale také antiremodelační. U nemocných s nízkým a středním rizikem (odhadované roční riziko úmrtí < 5 % a odhadované roční riziko úmrtí 5–10 %) jsou vedle klasických antagonistů receptorů pro endotelin ambrisentanu a bosentanu nebo inhibitorů fosfodiesterázy 5 sildenafilu a tadalafilu základem léčby také macitentan (tkáňově specifický duální antagonista receptorů pro endotelin), riociguat (stimulátor solubilní guanylátcyklázy) a selexipag (agonista IP receptorů), případně prostanoidy v monoterapii nebo podle odpovědi na léčbu a stadia onemocnění v sekvenční nebo iniciální kombinaci. U nemocných s vysokým rizikem (odhadované roční riziko úmrtí > 10 %) je metodou volby iniciální kombinační léčba včetně intravenózních analog prostacyklinu. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi je indikována balónková atriální septostomie a transplantace plic.

Kritéria nedostatečné odpovědi na léčbu po 3–4 měsících od jejího zahájení představují přetrvávající funkční třída podle NYHA III, případně IV, výrazně snížená zátěžová kapacita, nízký srdeční výdej, vysoký tlak v pravé síni, vysoká hladina natriuretických peptidů, echokardiografické známky dysfunkce pravé komory a potřeba eskalace léčby.

Obr. 2 – Terapeutický algoritmus plicní arteriální hypertenze

2. Plicní venookluzivní nemoc a plicní kapilární hemangiomatóza (skupina 1´)

2.1. Definice

Plicní venookluzivní nemoc a plicní kapilární hemangiomatóza jsou ze skupiny PAH vyčleněny pro svoji odlišnou patofyziologii a léčbu. V histologickém obrazu jsou přítomny typické hypertenzní změny na cévách, ale zároveň i nálezy charakteristické pro postkapilární plicní hypertenzi. Klinický obraz je od PAH obtížně odlišitelný. Výskyt je raritní.

2.2. Diagnostika

Pro pacienty s plicní venookluzivní nemocí je charakteristický výskyt hlubší hypoxemie a významnější redukce difuzní kapacity pro CO, než bývá u pacientů s PAH. Klíčovou vyšetřovací metodou je HRCT, kde bývá nálezem subpleurálně ztluštění interlobulárních sept, denzity typu mléčného skla centrilobulárně a mediastinální lymfadenopatie.

2.3. Léčba

Vazodilatační léčba, a zejména léčba prostanoidy, je u těchto nemocných zatížena vysokým rizikem rozvoje plicního edému. Indikace atriální septostomie je většinou omezena hypoxemií. Léčbou volby je transplantace plic, k níž mají být nemocní indikováni ihned po stanovení diagnózy.

3. Perzistující plicní hypertenze novorozenců-PPHN
(skupina 1´´)

3.1. Definice

Perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN) byla dříve řazena do skupiny PAH. Vzniká jako důsledek poruchy relaxace plicních cév po narození a vede ke zkratovému proudění neoxygenované krve z plicní do systémové cirkulace přes otevřenou tepennou dučej nebo foramen ovale, a to nejčastěji u donošených nebo přenošených novorozenců (25). Vyšší riziko je u matek, které zejména po 20. týdnu gravidity užívaly inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Příčinou rozvoje PPHN mohou být poruchy vývoje (diafragmatická hernie, plicní hypoplazie, renální ageneze, cévní malformace) nebo poruchy adaptace (nejčastěji při aspiraci mekonia). Vyskytuje se s frekvencí 1–2 případy na 1000 novorozenců. Mortalita je vysoká (10–20 %).

3.2. Diagnostika

Pro PPHN je charakteristická hypoxemie špatně reagující na oxygenoterapii. Vyšší bývá hladina natriuretických peptidů. Nezbytné je vyloučit vrozenou cyanotickou srdeční vadu.

3.3. Léčba

K základním terapeutickým nástrojům u PPHN patří oxygenoterpie, umělá plicní ventilace, podání NO a mimotělní podpora pomocí extrakorporální membránové oxygenace. Podobně jako u PAH se zkouší rovněž vazodilatační léčba.

4. Plicní hypertenze při postižení levého srdce (skupina 2)

4.1. Definice, patofyziologie a prognóza

Pro definici plicní hypertenze u onemocnění levého srdce je rozhodující diastolický tlakový gradient (rozdíl mezi diastolickým tlakem v plicnici a tlakem v zaklíněné plicnici). Normální hodnota je 12 mmHg, abnormální hodnoty jsou > 5 mmHg, hodnoty ≥ 7 mmHg jsou prognosticky závažné a hodnoty ≥ 10 mmHg svědčí pro významný podíl prekapilární složky (26).

Plicní hypertenzi s tlakem v zaklíněné plicnici > 15 mmHg a diastolickým gradientem < 7 mmHg lze označit jako izolovanou postkapilární. Plicní hypertenzi s tlakem v zaklíněné plicnici > 15 mmHg a diastolickým gradientem ≥ 7 mmHg lze označit jako kombinovanou postkapilární a prekapilární (27).

Plicní hypertenze nezřídka provází onemocnění myokardu nebo chlopní levého srdce (postkapilární plicní hypertenze, plicní žilní hypertenze). Podíl tohoto typu plicní hypertenze mezi pacienty s nevysvětlenou plicní hypertenzí je vysoký a stoupá s věkem. Celkově se v populaci jedná o nejčastější chronickou plicní hypertenzi. U pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory srdeční a také u pacientů s diastolickou dysfunkcí levé komory srdeční bývá plicní hypertenze přítomna až u 70 % nemocných. U kandidátů transplantace srdce má určitý stupeň plicní hypertenze většina nemocných. Plicní hypertenze u srdečních onemocnění je zprvu vždy typicky postkapilární. Tlak v zaklínění a tlak v plicnici stoupá v počátečních stadiích onemocnění lineárně. Později však u některých nemocných dochází k nelineárnímu nárůstu tlaku v plicnici, především díky vazokonstrikci a remodelaci plicních cév, zvyšuje se také transpulmonální a diastolický tlakový gradient. Naopak tlak v zaklínění u nemocných s diastolickým srdečním selháním léčených diuretiky nemusí být v klidu zvýšen.

U plicní hypertenze při onemocnění levého srdce bývá zvětšený objem levé síně (> 40 ml/m2). K rizikovým faktorům zejména diastolického srdečního selhání patří věk nad 65 let, přítomnost arteriální hypertenze, fibrilace síní, diabetu, obezity, anamnéza přechodné plicní kongesce na snímku hrudníku a symptomatická odpověď na diuretickou léčbu.

Přítomnost plicní hypertenze u levostranného srdečního selhání značně nepříznivě ovlivňuje prognózu. Mortalita těchto pacientů je až 3× vyšší než u nemocných bez plicní hypertenze.

4.2. Léčba

U nemocných s plicní žilní hypertenzí je základem léčby dobrá kontrola systémové arteriální hypertenze, dále adekvátní léčba základního onemocnění levého srdce (diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, beta-blokátory, inhibitory fosfodiesterázy, digitalis, korekce významné chlopenní vady). I při normalizaci plnicích tlaků levé komory však u řady nemocných plicní hypertenze přetrvává. Jde zejména o pacienty s plicní hypertenzí, jejíž závažnost neodpovídá základnímu onemocnění (tlak v zaklínění do 22 mmHg, střední tlak v plicnici nad 3540 mmHg, transpulmonální gradient nad 1820 mmHg). Jako logická se pak nabízí podobně jako u PAH otázka specifické léčby.

Specifická vazodilatační léčba antagonisty receptorů pro endotelin a prostanoidy u nemocných s plicní žilní hypertenzí byla dosud zkoušena neúspěšně. Příčinou je zřejmě zlepšení žilního návratu a zvýšení srdečního výdeje při terapii. To může vést k dalšímu nárůstu levostranných plnicích tlaků a k selhání levé komory.

V poslední době však existují sdělení o příznivém účinku sildenafilu na redukci plicní cévní rezistence, zejména u kandidátů transplantace srdce. Přetrvávající vyšší plicní cévní rezistence na vrcholu vazodilatačního testu je totiž zásadní překážkou transplantace srdce (28).

U nemocných rezistentních k farmakoterapii a nevhodných k resynchronizační terapii lze indikovat mechanické srdeční podpory, které slouží ke zvládnutí akutního zhoršení nebo jako most k transplantaci. Zlepšení symptomů je u těchto nemocných provázeno poklesem tlaku v plicnici (29).

Pokles plicní cévní rezistence po transplantaci srdce závisí na její tíži před výkonem.

5. Plicní hypertenze při plicních onemocněních a/nebo při hypoxemii (skupina 3)

5.1. Definice a epidemiologie

Plicní hypertenze u respiračních onemocnění je po plicní hypertenzi při postižení levého srdce druhou nejčastější plicní hypertenzí. Typicky se jedná o prekapilární plicní hypertenzi, která je u většiny pacientů lehká, ale její přítomnost je závažným negativním prediktorem prognózy.

U chronických plicních onemocnění se za normotenzi v plicnici považují hodnoty středního tlaku v plicnici < 25 mmHg. Za plicní hypertenzi jsou považovány hodnoty středního tlaku v plicnici 25–34 mmHg. Situace, kdy střední tlak v plicnici dosahuje hodnot ≥ 35 mmHg nebo je ≥ 25 mmHg a současně je srdeční index < 2 l/min/m2, se označuje jako těžká plicní hypertenze (30).

Těžká plicní hypertenze se u respiračních onemocnění vyskytuje spíše vzácně, maximálně u několika procent nemocných. Např. v populaci pacientů léčených dlouhodobou domácí oxygenoterapií je takových nemocných asi 1 %. Příčinou této těžší plicní hypertenze může být jiná koincidující klinická jednotka charakteristická syndromem plicní hypertenze (např. CTEPH, spánková apnoe), která může být sama o sobě dobře terapeuticky ovlivnitelná. Příčinou mohou být rovněž remodelační změny v oblasti plicních arteriol. Proto by nemocní s respiračním onemocněním a těžkou plicní hypertenzí měli být rovněž vyšetřeni ve specializovaném centru.

5.2. Diagnostika

K základním vyšetřovacím metodám patří echokardiogrefie, snímek hrudníku, CT (HRCT) plic a vyšetření plicních funkcí. Ventilační a perfuzní scintigrafie plic je nezbytná k vyloučení CTEPH. Pravostranná srdeční katetrizace je indikována zejména v případě podezření na těžkou plicní hypertenzi a při úvahách o transplantaci plic.

Pro sekundární plicní hypertenzi při plicním onemocnění svědčí nález ventilační poruchy (FEV1 < 60 % náležitých hodnot, FVC < 70 % náležitých hodnot), hypoxemie a charakteristický nález na HRCT plic.

Pro jinou příčinu, zejména těžké plicní hypertenze, svědčí absence významnější ventilační poruchy (FEV1 > 60 % náležitých hodnot, FVC > 70 % náležitých hodnot), nepřítomnost hypoxemie a významnějšího nálezu na HRCT plic.

5.3. Léčba

Chronická obstrukční plicní nemoc je v 8–10 % komplikována plicní hypertenzí, většinou lehkou. Terapie předpokládá adekvátní léčbu základního onemocnění. Kyslík je jediné dostupné vazodilatans selektivní pro plicní oběh. Dlouhodobá oxygenoterapie (minimálně 14–16 hodin) brání progresi plicní hypertenze a zejména zlepšuje prognózu. Vzhledem k tomu, že plicní hypertenze je u respiračních onemocnění většinou mírná, hemodynamické změny zřejmě nejsou hlavní příčinou zlepšení prognózy. Oxygenoterapie vede především ke zlepšení oxygenace tkání a snad také příznivě ovlivňuje remodelaci plicních cév. Léčba kyslíkem vede rovněž k poklesu hematokritu a v důsledku zlepšení reologických vlastností krve k poklesu cévní rezistence a ke zlepšení funkce pravé komory. Venepunkce vede ke zlepšení hemodynamiky a ke krátkodobému zlepšení tolerance zátěže. Indikována je u nemocných s hematokritem vyšším než 55, cílem je dosažení hematokritu kolem 50. Účinek specifické vazodilatační terapie není přesvědčivě doložen. Transplantace jedné plíce nebo transplantace obou plic je indikována u nemocných v terminálním stadiu plicních onemocnění. Již transplantace jedné plíce může normalizovat hemodynamické poměry. Jednoleté přežití se pohybuje kolem 60 %, pětileté přežití kolem 40 %.

Někteří pacienti s emfyzémem mohou profitovat z volum-reduktivní plicní resekce. Nemocní s významnější plicní hypertenzí však nejsou vhodnými kandidáty. Existují rozporuplné údaje o efektu tohoto výkonu na plicní hemodynamiku. U nemocných s preexistující plicní hypertenzí dochází pooperačně často k nárůstu tlaku v plicnici. Spíše ojedinělé jsou údaje o významnějším zlepšení funkce pravé komory po výkonu.

Intersticiální plicní procesy jsou relativně častou příčinou plicní hypertenze, 60–70 % pacientů má v terminálním stadiu své nemoci známky plicní hypertenze, která je typicky lehká. Její léčba je obtížná a i při adekvátní terapii základního onemocnění perzistuje, nezřídka progreduje a vede k selhání pravého srdce. Vedle dlouhodobé domácí oxygenoterapie přichází v úvahu také transplantace plic. Efekt specifické vazodilatační terapie není prokázán.

Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) je charakterizován mnohočetnými apnoickými pauzami, epizodami hlasitého chrápání a excesivní denní spavostí. Plicní hypertenzi má asi 12 % pacientů s OSA. Nejčastěji bývá mírná a léčbu nevyžaduje. Její přítomnost je však dokladem manifestace dalších komplikací OSA (arteriální hypertenze, poruchy srdečního rytmu, ischemie myokardu), a tedy nutnosti jeho léčby (režimová opatření, léčba kontinuálním přetlakem, chirurgická léčba).

U sarkoidózy se plicní hypertenze vyskytuje asi u 5 % nemocných a představuje významný negativní prediktor prognózy. Příčina může být různorodá (fibrotická ablace plicní vaskulatury při intersticiálním postižení, mediastinální fibróza, komprese velkých plicních cév při lymfadenopatii, plicní žilní hypertenze při dysfunkci levého srdce a vaskulopatie při granulomatózním postižení). Léčba zahrnuje terapii základního onemocnění, oxygenoterapii a případně indikaci k transplantaci plic. Evidence pro specifickou vazodilatační léčbu chybí.

6. Chronická tromboembolická plicní hypertenze (skupina 4)

6.1. Patofyziologie

CTEPH souvisí s akutní plicní embolií. Její vznik však nelze vysvětlit pouze obliterací plicních cév organizovanými nerekanalizovanými tromby, které u většiny pacientů uzavírají více než 40 % plicních cév. Akutní plicní embolie má zřejmě úlohu spouštěče kaskády dějů zahrnující také remodelaci plicních cév a sekundární trombózy in situ, které mohou ústit v rozvoj CTEPH. Anamnéza plicní embolie je němá až u 25 % nemocných s CTEPH (31).

6.2. Epidemiologie

Výskyt CTEPH není přesně znám. Jednou z příčin je jistě vztah CTEPH k akutní plicní embolii, jejíž výskyt v populaci rovněž přesně neznáme. Proti tradovaným odhadům, že k rozvoji CTEPH dojde u 0,1–0,5 % nemocných, kteří přežijí epizodu akutní plicní embolie, se ukazuje, že výskyt CTEPH bude pravděpodobně vyšší, nejspíše kolem 2–4 % (32).

K rizikovým faktorům vzniku CTEPH patří vyšší hladina antifosfolipidových protilátek, přítomnost lupusu antikoagulans, opakované příhody plicní embolie, neznámý zdroj plicní embolie, rozsáhlejší perfuzní defekty, anamnéza maligního onemocnění, hypotyreóza, infekce kardiostimulační soustavy, přítomnost ventrikuloatriální spojky pro léčbu hydrocefalu, chronické záněty (osteomyelitida, nespecifické střevní záněty) a splenektomie (33).

6.3. Prognóza

Údaje o prognóze neléčené CTEPH pocházejí ze starších prací, neboť v současné době je většina nemocných referována k chirurgické léčbě.

Čeští autoři publikovali v roce 1982 výsledky chronického sledování 76 nemocných po akutní plicní embolii, kteří neměli jiné kardiovaskulární onemocnění (34). Doba sledování byla 1 až 15 let. Klíčový prediktor prognózy byla výše středního tlaku v plicnici. Zřetelně horší prognózu měli nemocní se středním tlakem v plicnici nad 30 mmHg a zejména ti, kteří měli známky pravostranného srdečního selhání. Ve skupině se středním tlakem v plicnici nad 50 mmHg přežilo 2 roky méně než 20 % pacientů. Naopak prognóza nezávisela na počtu, rozsahu a lokalizaci plicní embolie, věku a léčbě.

Obdobné jsou výsledky sledování 49 nemocných s CTEPH léčených pouze antikoagulační léčbou (35).

Je mimo jakoukoli pochybnost, že u nemocných s přetrvávající plicní hypertenzí po plicní embolii jejich onemocnění progreduje a bez léčby vede k pravostrannému srdečnímu selhání a úmrtí. V současné době je především díky dostupné chirurgické léčbě prognóza nemocných významně zlepšena.

6.4. Diagnostika

U nemocných s podezřením na plicní hypertenzi používáme jako základní vyšetření k její detekci echokardiografii s dopplerovským vyšetřením. Pokud při akutní plicní embolii zjistíme systolický tlak v plicnici vyšší než 50 mmHg, velmi pravděpodobně již jde o CTEPH. K odhalení rizika rozvoje CTEPH by měli být echokardiograficky vyšetřeni všichni pacienti asi do 6 týdnů po epizodě akutní plicní embolie a pak zejména ti, u nichž dojde během dalšího období k manifestaci symptomů podezřelých z plicní hypertenze.

V případě přítomnosti ECHO známek plicní hypertenze, pokud není nález vysvětlitelný srdečním nebo plicním onemocněním, indikujeme ventilační a perfuzní scintigrafii plic, která je v této indikaci výrazně výtěžnější než CT angiografie. Normální perfuzní scintigrafie prakticky vylučuje CTEPH.

Pokud je scintigrafické vyšetření nediagnostické nebo prokazuje vícečetné oboustranné segmentární, event. subsegmentární defekty, je indikována CT angiografie. V případě nálezu vysoce podezřelého z CTEPH je nezbytné kontaktovat centrum, které se zabývá léčbou tohoto onemocnění, a diskutovat další diagnostický postup. Invazivní vyšetření, které má být provedeno ve specializovaném centru, zahrnuje pak vedle angiografie plicnice rovněž hemodynamické vyšetření a koronární angiografii.

Konvenční angiografie plicnice zůstává nadále zásadním vyšetřením k definitivnímu stanovení diagnózy CTEPH a k rozhodnutí o způsobu léčby. Provádí se současně s pravostrannou srdeční katetrizací. Nevýhodou vyšetření je radiační zátěž, nutnost podání kontrastní látky s možnými alergickými komplikacemi, omezená dostupnost a riziko úmrtí, které stoupá se závažností plicní hypertenze.

Pravostranná srdeční katetrizace s hemodynamickým vyšetřením je nedílnou součástí invazivního vyšetření CTEPH. Vyšetření umožňuje objektivně určit tlak v pravé síni, tlaky v pravé komoře, plicnici a v zaklínění, změřit minutový srdeční výdej a dopočítat plicní cévní rezistenci. Existují práce, které se pokoušejí na základě analýzy křivky v zaklínění plicních kapilár určit podíl centrální trombotické obstrukce plicních cév odstranitelné chirurgicky a periferní remodelace plicních arteriol, která je chirurgicky neovlivnitelná (36). V tomto základním bodě totiž většina ostatních vyšetřovacích metod selhává.

Nukleární magnetická rezonance umožňuje posuzovat nejen morfologické, ale rovněž funkční parametry plicního oběhu (37).

6.5. Léčba

Po stanovení diagnózy CTEPH je indikována dlouhodobá antikoagulační léčba s cílovým INR 2,5 až 3 (obr. 3). Někdy při léčbě dochází ke zlepšení hemodynamiky a funkční zdatnosti. Pokud po tříměsíční antikoagulační léčbě přetrvává významnější plicní hypertenze, je nezbytné definitivní vyšetření s otázkou vhodné léčebné strategie.

Při úvahách o kauzální léčbě CTEPH je zcela zásadní průkaz lokalizace obstrukce plicního cévního řečiště. Léčebnou metodou volby u CTEPH je endarterektomie plicnice (PEA). Principem operace není embolektomie, ale endarterektomie, tedy odstranění organizovaného fibrotizovaného trombu s částí cévní stěny plicnice. Výkon se provádí ze sternotomie v mimotělním oběhu a v hluboké hypotermii. Pro úspěch operace je nezbytná vizualizace distálních větví plicnice. Ta je v případě CTEPH komplikována výrazným kolaterálním přítokem z bronchiálních tepen. Proto se vlastní endarterektomie, která trvá 20–30 minut vpravo a 20–30 minut vlevo, provádí v kompletní cirkulační zástavě. Jako ochrana mozku slouží hypotermie. Operativa je celosvětově soustředěna do několika multidisciplinárních center, včetně jednoho centra v České republice (Kardiocentrum Všeobecné fakultní nemocnice v Praze). Indikováni jsou symptomatičtí nemocní (zejména ve stadiu NYHA III a IV) s chirurgicky dosažitelnou trombotickou obstrukcí plicních cév a plicní cévní rezistencí nad 4 WU. Po výkonu je nutná doživotní antikoagulace. Akceptovatelná mortalita PEA je do 10 %. Riziko výkonu zvyšuje splenektomie, ventrikuloatriální spojky pro léčbu hydrocefalu a plicní cévní rezistence nad 12 WU. Po operaci je nutno sledovat nemocného alespoň 12 měsíců v operujícím centru, neboť maximální efekt PEA lze očekávat zhruba do 6 měsíců od výkonu. U většiny nemocných dochází k významnému poklesu tlaku v plicnici, často k jeho normalizaci, k vzestupu srdečního výdeje, ke zlepšení výkonnosti, symptomů a dlouhodobé prognózy. Reziduální plicní hypertenze po operaci má arbitrálně stanovenou hemodynamickou definici více než 3,75 WU.

U nemocných s reziduální plicní hypertenzí, stejně jako u pacientů inoperabilních pro periferní postižení může být perspektivně indikována farmakoterapie riociguatem (stimulátor solubilní guanylátcyklázy). Jedná se o první látku, která v prospektivní randomizované placebem kontrolované studii prokázala signifikantní zlepšení tolerance zátěže a hemodynamiky (38, 39).

Transplantace plic může představovat řešení pro nemocné po neúspěšné PEA nebo refrakterní k farmakoterapii, popř. nevhodné k PEA. Dlouhodobé přežívání po transplantaci je podstatně horší než po PEA.

Balónková angioplastika není alternativou PEA a je stále spíše metodou experimentální (40).

Implantace kaválních filtrů má být přísně individualizovaná a je opodstatněná především u pacientů s očekávanou komplikovanou titrací antikoagulační léčby.

Obr. 3 – Terapeutický algoritmus u chronické tromboembolické plicní hypertenze

Přehled 1 – Klinická klasifikace chronické plicní hypertenze (2015)

1. Plicní arteriální hypertenze

1.1. Idiopatická
1.2. Hereditární

1.2.1. při mutaci v genu pro BMPR2
1.2.2. při jiných mutacích

1.3. Indukovaná léky a toxickými látkami
1.4. Asociovaná

1.4.1. se systémovými onemocněními pojiva
1.4.2. s HIV infekcí
1.4.3. s portální hypertenzí
1.4.4. s vrozenými srdečními vadami
1.4.5. se schistosomiázou

1´. Plicní venookluzívní nemoc a/nebo plicní kapilární hemangiomatóza

1´.1. Idiopatická
1´.2. Hereditární

1´.2.1. při mutaci v genu pro EIF2AK4
1´.2.2.  při jiných mutacích

1´.3. Indukovaná léky, radiací a toxickými látkami
1´.4. Asociovaná        

1´.4.1. se systémovými onemocněními pojiva

1´´. Perzistující plicní hypertenze novorozenců

2. Plicní hypertenze při postižení levého srdce

2.1. Systolická dysfunkce levé komory
2.2. Diastolická dysfunkce levé komory
2.3. Postižení chlopní
2.4. Vrozená nebo získaná obstrukce vtokového a výtokového traktu levé komory, vrozené kardiomyopatie
2.5. Vrozená nebo získaná stenóza plicních žil

3. Plicní hypertenze při plicních onemocněních a/nebo při hypoxémii

3.1. Chronická obstrukční plicní nemoc
3.2. Intersticiální plicní procesy
3.3. Plicní onemocnění s kombinovanou ventilační poruchou
3.4. Obstrukční spánková apnoe
3.5. Chronická alveolární hypoventilace
3.6. Chronická výšková hypoxie
3.7. Vývojové abnormality

4. Chronická tromboembolická plicní hypertenze a jiné obstrukce plicních tepen

4.1. Chronická tromboembolická plicní hypertenze
4.2. Jiné obstrukce plicních tepen

4.2.1. Angiosarkom
4.2.2. Jiné intravaskulární tumory
4.2.3. Arteriitida
4.2.4. Vrozené stenózy plicnice
4.2.5. Parazitární onemocnění (hydatidóza)

5. Plicní hypertenze z neznámých příčin a/nebo s multifaktoriálním mechanismem vzniku

5.1. Hematologická onemocnění: chronické hemolytické anemie, myeloproliferativní onemocnění, splenektomie
5.2. Systémová onemocnění, sarkoidóza, histiocytóza X, lymfangioleiomyomatóza
5.3. Metabolické choroby: glykogenózy, Gaucherova choroba, thyreopatie
5.4. Ostatní: nádorová trombotická mikroangiopatie, fibrotizující mediastinitida, chronické renální selhání (u dialyzovaných/u nedialyzovaných), segmentální plicní hypertenze

  1. Hoeper M. M., Harm J. B., Condliffe R. et al. Definition and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D42–50.
  2. Simonneau G., Gatzoulis M. A., Adatia I. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34–41.
  3. Galiè N., Humbert M., Vachiery J. L. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015, 46 (4): 903–75.
  4. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Pulmonary arterial hypertension in France. Results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006, 173: 1023–1030.
  5. McGoon M. D., Benza R. L., Escribano-Subias P. et al. Pulmonary arterial hypertension. Epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D51–9.
  6. Nichols W. C., Koller D. L., Slovis B. et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32. Nat Genet 1997, 15: 277–80.
  7. Soubrier F., Chung W. K., Machado R. et al. Genetics aand genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D13–21.
  8. Mukerjee D., St George D., Coleiro B. et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003, 62: 1088–1093.
  9. Baumgartner H., Bonhoeffer P., De Groot N., et al. ESC guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). European Heart J.2010; doi: 10.1093.
  10. Jansa P., Popelova J., Al-Hiti H. et al. Chronická plicní hypertenze. Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti, 2010. Cor Vasa 2011, 53 (3): 169–182.
  11. Sitbon O., Humbert M., Jais X. et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005, 111: 3105–11.
  12. Barst R. J., Galie N., Naeije R. et al. Long-term outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated with subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006, 28: 1195–1203.
  13. Opitz C. F., Wensel R., Winkler J. et al. Clinical efficacy and survival with first-line inhaled iloprost therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2005, 26: 1895–1902.
  14. Barst R. J., McGoon M. D., McLaughlin V. V. et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003, 41: 2119–2125.
  15. Rubin L. J., Badesch D. B., Barst R. J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002, 346: 896–903.
  16. Galie N., Olschewski H., Oudiz R. J. et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: Results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation, 2008, 117:3010–3019.
  17. Iglarz M., Binkert C., Morrison K.et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2008, 327: 736–45.
  18. Pulido T., Adzerikho I., Channick R. N. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 809–18.
  19. Galie N., Ghofrani H. A., Torbicki A. et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005, 353: 2148–57.
  20. Galie N., Brundage B. H., Ghofrani H. A. et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009, 119: 2894–2903.
  21. Grimminger F., Weimann G., Frey R. et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009, 33: 785–92.
  22. Ghofrani H. A., Galiè N., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013, 25; 369 (4): 319–29.
  23. Keogh A. M., Mayer E., Benza R. L. et al. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009, 54 (1 Suppl): S67–77.
  24. Galiè N., Corris P. A., Frost A. et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D60–72.
  25. Puthiyachirakkal M., Mhanna M. J. Pathophysiology, management, and outcome of persistent pulmonary hypertension of the newborn: a clinical review. Front Pediatr. 2013 Sep 2; 1: 23. eCollection 2013.
  26. Gerges C., Gerges M., Lang M. B. et al. Diastolic pulmonary vascular pressure gradient: a predictor of prognosis in „out-of-proportion“ pulmonary hypertension. CHEST 2013; 143 (3): 758–766.
  27. Vachiéry J. L., Adir Y., Barberà J. A. et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D100–8.
  28. Klotz S., Wenzelburger F., Stypmann J. et al. Reverzible pulmonary hypertension in heart transplant candidates: to transplant or not to transplant. Ann Thorac Surg 2006, 82: 1770–1773.
  29. Zimpfler D., Zrunek P., Sander S. et al. Post –transplant survival after lowering fixed pulmonary hypertension using left ventricular assist device. Eur J Cardiothorac Surg 2007, 31: 698–702.
  30. Seeger W., Adir Y., Barberà J. A. et al. Pulmonary Hypertension in Chronic Lung Diseases. JAmColl Cardiol 2013; 62: D109–16.
  31. Pepke-Zaba J., Delcroix M., Lang I. et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) Results From an International Prospective Registry. Circulation 2011, 124: 1973–1981.
  32. Pengo V., Lensing A. W. A., Prins M. H. et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004, 350: 2257–2264.
  33. Lang I. M., Kerr K. Risk factors for CTEPH. Proc Am Thorac Soc 2006, 3: 568–570.
  34. Riedel M., Stanek V., Widimsky J. et al. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982, 81: 151–8.
  35. Lewczuk J., Piszko P., Jagas J. et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism. Chest 200
Kurz je už bez kreditácie vhodný k edukácii

Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte sa

Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa