Klinické postupy manažmentu prevencie vzniku cholelitiázy u vysoko rizikových pacientov liečených receptorovými agonistami GLP1

Overview

Úvod: Prevalencia diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a obezity celosvetovo kontinuálne narastá. Agonisty receptorov GLP1 (GLP1-RA) predstavujú kľúčové liečivá v liečbe DM2T a obezity s preukázanými metabolickými, kardiovaskulárnymi a renálnymi benefitmi. Napriek priaznivému účinku je ich užívanie spojené so zvýšeným rizikom ochorení biliárneho systému, najmä s rizikom cholelitiázy a cholecystitídy, ktorého význam narastá s dávkou, dĺžkou liečby a rýchlosťou poklesu telesnej hmotnosti. Cieľ: Cieľom práce je zhrnúť klinické postupy zamerané na prevenciu vzniku cholelitiázy u pacientov liečených GLP1-RA so zameraním na stratifikáciu rizika, režimové opatrenia, klinické sledovanie a možnosti farmakologickej profylaxie. Metodika a obsah: Práca vychádza z dostupných randomizovaných klinických štúdií, metaanalýz a medzinárodných odporúčaní odborných spoločností (EASL, ADA/ EASD). Opisuje patofyziologické mechanizmy vzniku cholelitiázy, rizikové faktory (demografické, metabolické, farmakologické a životného štýlu) a špecifiká cholelitiázy asociovanej s liečbou GLP1-RA. Navrhovaný klinický postup zahŕňa vstupnú stratifikáciu rizika, edukáciu pacienta, úpravu stravovacích a pohybových návykov, pravidelné klinické a zobrazovacie sledovanie a zváženie profylaktického podávania kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA –⁠ UrsoDeoxyCholic Acid) u pacientov s vysokým rizikom. Záver: Individualizovaný manažment pacientov liečených GLP1-RA založený na včasnej identifikácii rizika, dôslednej edukácii, kontrolovanom tempe chudnutia a cielenej profylaxii UDCA môže významne znížiť výskyt cholelitiázy a jej komplikácií. Multidisciplinárny prístup je kľúčový pre maximalizáciu benefitov liečby GLP1-RA pri súčasnej minimalizácii nežiaducich účinkov.

Klíčová slova:

obezita – prevencia – diabetes mellitus 2. typu (DM2T) – cholelitiáza – GLP1-receptorové agonisty (GLP1-RA) – ursodeoxycholová kyselina (UDCA)

Úvod

Podľa International Diabetes Federation (IDF) Diabetes atlasu z roku 2025 dosiahol počet diabetikov celo­svetovo 589 miliónov [1]. Na Slovensku bolo v diabetologických ambulanciách ku koncu roka 2024 sledovaných takmer 350 000 pacientov s diabetes mellitus (DM), a z toho 91 % tvorili pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [2]. Podľa World Obesity Atlas 2025 dôjde k 115 % zvýšeniu počtu obéznych jedincov do roku 2030 (od roku 2010), čím celkový počet pacientov s obezitou dosiahne 1,13 miliardy [3]. Vzhľadom na uvedené sa dá konštatovať, že prevalencia a incidencia DM a obezity neustále narastá a predstavuje celosvetový problém.

Liečivá zo skupiny receptorových agonistov pre glu­kagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA) sú celosvetovo vy­soko odporúčané odbornými spoločnosťami ako prvo­líniové antidiabetiká a antiobezitiká. Analýza globálneho trhu s antiobezitikami z mája 2025 preukázala ich exponenciálny rast. Predchádzajúca prognóza trhu na rok 2035 dosahovala 105 miliárd dolárov, aktuálne bola potrebná revízia, ktorej výsledok bol vzostup nákladov na 150 miliárd dolárov [4]. Aktuálne prebieha veľké množstvo klinických skúšaní zameraných na antiobezi­tiká (hlavne liečivá zo skupiny GLP1-RA), a to z dôvodu iných už preukázaných benefitov v klinických štúdiách vrátane kardiovaskulárnych a renálnych benefitov, hypoglykemizujúceho účinku, potenciálu liečby spánkového apnoe, steatotického ochorenia pečene asociovaného s metabolickou dysfunkciou (MASLD –⁠ Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease), kognitívnych porúch a mnohých ďalších. Predpokladá sa, že využívanie GLP1-RA sa bude rozširovať do ďalších klinických odvetví a pacientov na liečbe uvedenou skupinou liečiv bude len pribúdať.

Aj napriek reportovanému veľkému množstvu bene­fitov, trpí takmer 40 % pacientov nežiadúcimi účinkami [5]. Podľa Melson et al patrí medzi najčastejšie nežiadúce účinky nauzea, ktorá bola reportovaná v závislosti od preparátu v 4–83 %, zvracanie v 6–75 %, zápcha v 6–28 %. Uvedené nežiadúce účinky viedli k prerušeniu liečby v 2–35 % [6]. Ďalšie pôvodne zaznamenané nežiadúce účinky ako vznik akútnej pankretatitídy alebo vznik karcinómu štítnej žľazy boli následne vyvrátené. Aktuálne viaceré metaanalýzy a systematické prehľady preukázali, že liečba GLP1-RA výrazne zvyšuje riziko vzniku cholelitiázy a cholecystitídy, respektíve chorôb biliárneho systému. Riziko vzniku cholelitiázy a cholecystitídy stúpa v závislosti od dĺžky liečby a zvyšujúcej sa dávky [7]. Predkladané klinické postupy sa budú zaoberať možnosťami prevencie vzniku chole­litiázy vrátane stratifikácie rizika pacientov liečených GLP1-RA.

Cholelitiáza

Je prítomnosť pevných konkrementov zložených zo zložiek žlče v žlčníku alebo žlčových cestách. Globálna prevalencia cholelitiázy v populácii dosahuje 20 % [8], u pacientov s DM2T 39,75 % [9] a u obéznych pacientov je 2,2-násobne vyššie riziko jej vzniku [10]. Väčšina pacientov je asymptomatických a nevyžaduje liečbu. U 25 % dochádza k vzniku symptómov alebo komplikácií [11].

Existujú tri mechanizmy vzniku žlčových kameňov. Prvým mechanizmom je prítomnosť hypersaturácie cholesterolu v žlči. Žlč je zložená z vody a 3 druhov solútov: žlčovej kyseliny, cholesterolu a fosfolipidov. Udržiavanie fyziologickej koncentrácie jednotlivých zložiek je nevyhnutné z dôvodu adekvátneho toku žlče v preprandiálnej aj postprandiálnej fáze a z dôvodu prevencie cholestázy. Cholesterolové kamene vznikajú, keď je žlč nasýtená cholesterolom, z dôvodu nadbytočnej produkcie pečeňou, alebo nepomeru v koncentrácii soli žlčo­vých kyselín a fosfolipidov, ktoré udržiavajú cholesterol rozpustený. Keď je cholesterolu nadbytok, tak kryštalizuje. Kryštáliky sa zachytávajú v hliene žlčníka a vytvárajú kal –⁠ sludge. Následne môžu narásť na kamene. Ďalším mechanizmom je prítomnosť nadbytočného množstva bilirubínu v dôsledku hematologických ochorení. Tretím mechanizmom vzniku cholelitiázy je hypomotilita alebo nedostatočná kontraktilita, pri ktorých sa žlčník nevyprázdňuje dostatočne. Žlč sa koncentruje a dochádza k formácii kameňov [12].

Na základe etiológie vzniku sa rozdeľujú žlčové kamene na cholesterolové, hnedé a čierne. 90 % kameňov je cholesterolových. Pre oba typy kameňov sú charakteristické odlišné rizikové faktory. Vek, pohlavie, obezita, metabolický syndróm a rýchly pokles hmotnosti prispievajú k tvorbe cholesterolových kameňov z dôvodu stimulácie hypersekrécie cholesterolu do žlče a narušením motility žlčníka [13]. Pigmentové kamene vznikajú u pacientov s hemolýzou v rámci hematologického ochorenia a sú produktom kryštalizácie kalcium-bilirubinátu. Pacienti s cirhózou a črevnými ochoreniami sú náchylnejší na vznik čiernych pigmentových kameňov. Rizikovými faktormi pre vznik hnedých pigmentových kameňov je intraduktálna stáza a chronická kolonizácia baktériami v žlči [14].

Rizikové faktory vzniku cholelitiázy

Rizikové faktory pre vznik cholelitiázy je možné rozdeliť na demografické, metabolické, farmakologické, faktory životného štýlu a genetické faktory [15].

Demografické rizikové faktory

Demografické rizikové faktora zahŕňajú vek a pohlavie. Ženy majú zvýšené riziko vzniku vplyvom estrogénu, ktorý zvyšuje nasýtenie cholesterolu v žlči, čo vedie k tvorbe kameňov [16]. Vyšší vek je asociovaný so zníženou motilitou žlčníka a so zmenami v zložení žlče [17]. Retrospektívna prierezová štúdia, ktorá zahŕňala jedincov z východnej Ázie, pozorovala zvýšené riziko vzniku choleli­tiázy u obéznych pacientov s metabolickým syndrómom [18]. Uvedené riziko bolo totožné s rizikom u starších jedincov bez prítomnosti metabolického syndrómu.

Metabolické rizikové faktory

Metabolické rizikové faktory hrajú významnú úlohu vo vzniku cholelitiázy. Obezita je považovaná za hlavný rizikový faktor, nakoľko v dôsledku inzulínovej rezistencie vedie k stimulácii hepatálnej sekrécie cholesterolu, zníženej sekrécii žlčových kyselín a k zníženej motilite žlčníka, čo je kľúčový faktor tvorby žlčových kameňov [19]. Predpokladá sa, že každý kilogram váhy navyše vedie k zvýšenej produkcii cholesterolu o 20 mg. Zároveň obezita významne zvyšuje riziko nevyhnutnosti chole­cystektómie [20]. Rovnako distribúcia tuku ovplyvňuje vznik žlčových kameňov –⁠ je preukázaná asociácia medzi centrálnou adipozitou a cholelitiázou [21]. Ďalšími rizikovými faktormi sú DM2T a metabolický syndróm, pretože menia motilitu žlčníka a metabolizmus žlčových kyselín [22]. Prítomnosť MASLD patrí tiež k významným rizikovým faktorom cholelitiázy [23]. Liu T et al (2020) pozorovali eleváciu hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) ako nezávislý rizikový faktor vzniku chole­sterolovej litiázy. Koncentrácia > 3 mg/l bola asociovaná s 12 % zvýšeným rizikom vzniku cholelitiázy [24].

Faktory životného štýlu

Diéta s vysokým obsahom tuku a cholesterolu vedie k zvýšenému nasýteniu žlče cholesterolom [25]. Rovnako diéta so zníženým obsahom vlákniny je asociovaná s poruchou metabolizmu žlčových kyselín a so znížením motility žlčníka, čo vedie k stáze žlče [26]. Nízkokalorická diéta (menej ako 800 kcal/deň) zvyšuje 3-násobne riziko vzniku cholelitiázy. Adekvátny obsah tuku (minimálne 7 g/deň) v rámci nízkokalorickej diéty môže zlepšiť motilitu žlčníka, a tým znížiť riziko cholestázy [27]. Naopak diéta s vysokým obsahom zeleniny a ovocia je protektívna vo vzťahu ku vzniku žlčových kameňov [28]. Príjem polynenasýtených a mononenasýtených tukov, hlavne z orechov, redukuje riziko vzniku cholelitiázy [29]. Dôležitý je aj fakt, že v rámci intermitentného hladovania sa už po 10 hodinách zvyšuje saturačný index cholesterolu a riziko tvorby cholesterolovej litiázy. Fyzická inaktivita a sedavý spôsob života spomaľuje vyprázdňovanie žlčníka [30], kým pravidelná fyzická aktivita redukuje tvorbu žlčníkových kameňov o 30–70 % [31]. Rapídny pokles telesnej hmotnosti (> 1,5 kg za týždeň alebo redukcia o > 25 % telesnej hmotnosti) je významný rizikový faktor vzniku cholesterolových žlčových kameňov, ktorý klesá po 2 rokoch, keď sa hmotnosť stabilizuje [32]. Spôsobuje hypersaturáciu žlče cholesterolom, zníženie syntézy žlčových kyselín, zvýšenie sekrécie mucínu a hypomotilitu žlčníka. Predpokladá sa, že zníženie telesnej hmotnosti po realizácii bariatrickej chirurgie vedie k vzniku biliárneho blata a cholelitiázy v 30 % prípadov v období prvých 6-mesiacov po realizácii gastrického bypassu alebo biliopankreatickej diverzie [33]. Naopak, pokles hmotnosti do 1,5 kg za týždeň preukázal významné zníženie rizika vzniku žlčových kameňov [34]. Ďalším rizikovým faktorom je cyklické kolísanie váhy, keď sa opakovane strieda úbytok s prírastkom telesnej hmotnosti, a to v dôsledku zmien pomerov cholesterolu k žlčovým kyselinám a znížením motility žlčníka [35]. Kolísanie váhy je aj významným rizikovým faktorom pre realizáciu cholecystektómie [36].

Farmakologické faktory

Niektoré liečivá zvyšujú hladinu cholesterolu v žlči, znižujú kontraktilitu žlčníka alebo priamo precipitujú v žlči. Patria sem antibiotiká ako ceftriaxon, ktorý sa vylučuje žlčou a môže viesť k tvorbe sludge, ďalej oktreotid a lanreotid, ktoré blokujú kontraktilitu žlčníka. Rovnako aj estrogény v rámci hormonálnej substitučnej terapie zvyšujú sekrečnú aktivitu cholesterolu do žlče. Pacienti liečení GLP1-RA majú rovnako vyššie riziko cholelitiázy.

Genetické faktory

Genetická predispozícia a rodinná anamnéza hrajú významnú rolu v rámci tvorby žlčových kameňov [37]. Génové polymorfizmy týkajúce sa metabolizmu žlčových kyselín, transportu cholesterolu a motility žlčníka výrazne ovplyvňujú riziko ich vzniku. Polymorfizmy génov ABCG8 a ABCG5 kódujúcich transportéry zodpovedné za presun cholesterolu do žlče sú spojené so zvýšeným rizikom vzniku cholelitiázy [38].

Cholelitiáza u pacientov liečených GLP1-RA

Niekoľko randomizovaných klinických štúdií (RCT –⁠ Randomized Clinical Tials) preukázalo vyššie riziko vzniku chorôb biliárneho systému v porovnaní s placebom u pacientov liečených GLP1-RA [39]. Aktuálne nie je presne stanovené, či ide o skupinový efekt agonistov GLP1. Post hoc analýza štúdie LEADER preukázala výrazne vyššie riziko akútnej biliárnej obštrukcie u pacientov pri liečbe liraglutidom v porovnaní s placebom [40]. He et al publikovali v roku 2022 systematický prehľad 76 RCT-štúdií, v ktorých bol pozorovaný 37 % vzostup relatívneho rizika vzniku cholelitiázy najmä u pacientov s vyššími dávkami GLP1-RA, ktoré viedli k výraznejšiemu poklesu telesnej hmotnosti, a súčasne zdôraznili vplyv dĺžky trvania liečby na formáciu kameňov [41]. Nreu et al analyzovali 43 klinických štúdií (39 000 pacientov) a reportovali 28 % nárast rizika vzniku žlčových kameňov u pacientov liečených GLP1-RA. Okrem toho, poukázali na fakt, že nie len samotný pokles hmotnosti ako efekt GLP1-RA, ale aj vplyv GLP1-RA na kontraktilitu žlčníka a zmeny zloženia žlče vplývajú na vznik kameňov. Ďalšia metaanalýza od Monami et al preukázala 30 % nárast rizika vzniku cholelitiázy u pacientov liečených GLP1-RA, ktoré pretrvávalo aj po poklese hmotnosti.

Predpokladá sa, že hlavným mechanizmom pôsobenia GLP1-RA na kontraktilitu žlčníka je supresia sekrécie cholecystokinínu, čo vedie k nedostatočnému vyprázdneniu žlčníka postprandiálne. Následne dochádza k stáze žlče a zároveň ku kryštalizácii cholesterolu s tvorbou kameňov. Okrem toho, znížená aktivita cholecystokinínu ovplyvňuje nervové dráhy zapojené do pocitu sýtosti, čo by mohlo nepriamo ovplyvniť motilitu žlčníka zmenou spätnej väzby medzi gastrointestnálnym traktom (GIT) a mozgom [42].

Stratégie určené na stanovenie vstupného rizika vzniku cholelitiázy u pacientov pred iniciáciou liečby GLP1-RA

Zvýšené riziko vzniku cholelitiázy u pacientov liečených GLP1-RA má významné klinické dopady. Aj keď je asociácia medzi liečbou GLP1-RA a cholelitiázou pre­ukázaná viacerými RCT, presné dôkazy sú obmedzené, najmä keď ide o mechanizmus pôsobenia a rozsah rizika. Vzhľadom na uvedené sa nekladie v súčasnosti dôraz na individualizovaný prístup v manažmente pacienta podľa rizikovosti [43]. Napriek tomu, identifikácia vstupného rizika pacienta pred nasadením liečby by mohla pomôcť zásadne znížiť riziko vzniku chole­litiázy. Následne po zaradení pacienta do určitého stupňa rizika by mal byť realizovaný individuálny manažment pacienta. Individuálny manažment zahŕňa edukáciu pacienta, úpravu životného štýlu, hodnotenie funkcie biliárneho systému s pravidelným sledovaním, zváženie profylaktického podávania ursodeoxycholové kyseliny (UrsoDeoxyCholic Acid –⁠ UDCA)  v závislosti od rizikovosti (schéma 1). Pacienti s nízkym rizikom profitujú z edukácie, úpravy životného štýlu a z pravidelného sledovania. U pacientov so stredným rizikom je okrem edukácie, úpravy životného štýlu a sledovania potrebné dodatočné hodnotenie funkcie biliárneho systému pred nasadením liečby. Pacienti s vysokým rizikom (DM2T, obezita a metabolický syndróm) majú už viacero preexistujúcich rizikových faktorov pre vznik ochorenia biliárneho systému [44]. Samotná iniciácia liečby GLP1-RA znásobuje riziko vzniku cholelitiázy viacerými mechanizmami. Ide hlavne o očakávaný výrazný pokles hmotnosti a priamy vplyv na gastrointestinálnu motilitu a kontraktilitu žlčníka, čo vedie k stáze žlče a zvýšenej tvorbe žlčových kameňov [45]. Vzhľadom na uvedené potrebujú okrem edukácie, úpravy životného štýlu a vstupného hodnotenia funkcie biliárneho systému pravidelné biochemické a zobrazovacie kontroly v rámci sledovania, vrátane zváženia profylaktickej liečby UDCA [46]. Komplexný manažment vysoko rizikových pacientov bude podrobne rozobraný nižšie.

Komplexný manažment pacientov liečených GLP1-RA, ktorí sú vo vysokom riziku vzniku cholelitiázy už pred zahájením liečby

Manažment vysoko rizikových pacientov zo vzniku cholelitiázy, u ktorých sa iniciuje liečba GLP1-RA, má niekoľko pilierov: edukácia pacienta, režimové opatrenia, klinické zhodnotenie biliárneho systému a zváženie profylaktickej liečby UDCA (schéma 2).

Edukácia pacienta

Dôsledná edukácia o režimových opatreniach a nutnosti pravidelných kontrol je v prevencii vzniku chole­litiázy kľúčová. Okrem objasnenia charakteru stravy a potreby fyzickej aktivity je nevyhnutné zdôraznenie dodržiavania odporúčanej rýchlosti poklesu telesnej hmotnosti s následným objasnením dopadov rýchlejšieho úbytku. Rovnako je potrebné vysvetliť pacientovi, že počas fázy chudnutia v dôsledku liečby GLP1-RA nie je vhodné dodržiavať drastické nízkokalorické diéty, pretože sa významne zvyšuje riziko vzniku cholelitiázy ďalším faktorom. Následne je potrebné pacienta obo­známiť o typických biliárnych symptómoch, ktoré by mali viesť k urgentnému vyšetreniu (silná bolesť v pravom hornom kvadrante brucha/RUQ –⁠ Right Upper Quadrant, ikterus, pruritus).

Režimové opatrenia

V rámci režimových opatrení je základom ustálený postupný pokles hmotnosti < 1,5 kg za týždeň. Pacienti by sa mali stravovať pravidelne, vyhýbať sa vysoko kalorickej diéte s vysokým obsahom nasýtených mastných kyselín a konzumovať výrobky s vysokým obsahom vlákniny (celozrnné výrobky, zelenina a ovocie) [48]. Vysoko odporúčaná je aj konzumácia výrobkov s vysokým obsahom kalcia, čím dochádza k zníženiu litogenity hydrofóbnych žlčových kyselín [49]. Viaceré štúdie pre­ukázali, že zvýšená konzumácia olivového oleja, orechov a zeleniny znižuje riziko nutnosti realizácie cholecystektómie [49]. Diéta by mala byť bohatá na obsah vitamínu C, nakoľko má protektívny efekt pre vznik cholelitiázy [50]. Suplementácia vitamínu C v dávke 500 mg 4-krát denne mení zloženie žlče a zvyšuje pomer fos­folipidov [51]. Observačné štúdie preukázali asociáciu medzi nízkou hladinou vitamínu C a rizikom vzniku cholelitiázy alebo realizácie cholecystektómie [35]. Čo sa týka konzumácie kávy, dáta sú v rámci prevencie cholelitiázy kontroverzné [52]. V prípade konzumácie alkoholu sa jednoznačne odporúča obmedziť príjem. V klinických štúdiách bol preukázaný vplyv suplementácie omega-3 mastných kyselín na zníženie cholesterolového saturačného indexu v žlči [53]. Okrem toho sa ukazuje, že suplementácia omega-3 mastných kyselín zlepšuje motilitu žlčníka u pacientov s hypertriacylglycerolémiou [54]. Zvýšenie motility žlčníka je možné dosiahnuť aj skrátením nočného fastingového obdobia na menej ako 12 hodín [55].

Okrem správneho stravovania je nevyhnutná pravidelná fyzická aktivita v rámci prevencie cholelitiázy, pretože redukuje hladinu inzulínu, inzulínovú rezistenciu, hladinu triacylglycerolov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu (HDL-C). HDL-C je prekurzor syntézy žlčových kyselín. Je preukázané, že fyzická aktivita má aj prokinetický efekt na črevá a podporuje cholecystokynínom stimulovanú kontrakciu žlčníka [56]. Podľa prospektívnej kohortovej štúdie (25 639 dobrovoľníkov bolo rozdelených podľa intenzity fyzickej aktivity do 4 skupín a boli sledovaní 14 rokov) došlo k 70 % poklesu incidencie cholelitiázy v skupine jedincov, ktorí vykonávali intenzívnu fyzickú aktivitu (cvičenie 1 hodina denne pri sedavom zamestnaní, cvičenie 30 minút denne pri manuálnej práci alebo dobrovoľníci vykonávajúci ťažkú fyzickú prácu) [57].

Klinické zhodnotenie biliárneho systému

U pacientov v strednom riziku a u vysoko rizikových pacientov (pacienti s preexistujúcim rizikom –⁠ DM2T, MASLD, predpokladaný výrazný pokles telesnej hmotnosti ako efekt GLP1-RA) je vo viacerých klinických postupoch odporúčané vstupné dôkladné zhodnotenie funkcie biliárneho systému, čím sa predíde vzniku komplikácií počas liečby [58]. Potrebné je dôkladné odobranie anamnézy, konkrétne je nutné sa zamerať na symptomatiku cholelitiázy alebo prítomnosť intermitentnej bolesti pod pravým rebrovým oblúkom, respektíve prítomnosť anamnézy biliárnych ochorení v minulosti. Nasleduje vyšetrenie hepatálnych enzýmov (vrátane cholestatických) a pri vysokom riziku a klinickej suspekcii sa realizuje ultrasonografické (USG) vyšetrenie za účelom vylúčenia prítomnosti cholelitiázy pred iniciáciou liečby GLP1-RA. Vzhľadom na to, že 75 % pacientov je asymptomatických a uvedená skupina má vysoké vstupné riziko, ktoré sa následne bude zvyšovať pri poklese hmotnosti, by sa malo zvažovať USG-vyšetrenie pred nasadením liečby aj u asymptomatických pacientov, a to aj z dôvodu potreby USG-vyšetrenia pred nasadením liečby UDCA. Teda pred nasadením liečby UDCA by sa malo urobiť USG-vyšetrenie, aby nedošlo k nasadeniu v podmienkach prítomnosti kontraindiká­cií liečby [59], schéma 3. Podľa klinických štúdií dochádza k vzniku cholelitiázy v období 80–230 dní v závislosti od preparátu. Najčastejšie dochádzalo k vzniku cholelitiázy v 182. dni liečby (po 6 mesiacoch) [60]. Preto je nevyhnutné pravidelné sledovanie pacientov aspoň v 3 -⁠ až 6-mesačných intervaloch so zameraním na klinické príznaky ochorenia biliárneho systému a v prípade klinickej suspekcie realizovať kontrolné laboratórne a USG-vyšetrenie. Podľa odporúčaní ADA/EASD, FDA u pacientov liečených GLP1-RA by sa mal aplikovať symptómami riadený prístup. Keď má pacient klinické vyšetrenie s podozrením na ochorenie biliárneho systému, odporúča sa klinické vyšetrenie vrátane USG. Podľa ADA/EASD je potrebná opatrnosť a edukácia u pacientov s anamnézou ochorenia biliárneho systému, nejde však vyslovene o kontraindikáciu liečby GLP1-RA [61].

Indikácia cholecystektómie

Podľa aktuálnych odporúčaní Európskej asociácie pre štúdium pečene (EASL –⁠ European Association for the Study of the Liver) sa odporúča cholecystektómia v prípade symptomatickej cholelitiázy alebo akútnej cholecystitídy, pri vzniku biliárnej pankreatitídy a cholangitídy v podmienkach cholelitiázy. V prípade asymptomatických žlčových kameňov nie je štandardne odporúčaná cholecystektómia (okrem prítomnosti porcelánového žlčníka, kameňov o veľkosti väčšej ako 3 cm, polypov žlč­níka väčších ako 1 cm alebo rýchlo rastúcich polypov, a to z dôvodu rizika malignity) [46]. Rutinné vykonávanie cholecystektómie sa neodporúča v rámci bariatrickej operácie u obéznych pacientov alebo u obéznych pacientov, u ktorých sa predpokladá rapídny po­kles telesnej hmotnosti v dôsledku úpravy stravy alebo v dôsledku liečby GLP1-RA, a to z dôvodu vysokého morbiditného a mortalitného rizika, vrátane vysokého rizika opakovanej intervencie. Podľa klinických štúdií bol výsledkom konkomitantnej cholecystektómie počas bariatrickej operácie dlhší pobyt v nemocnici a vyššie riziko komplikácií [73]. Aktuálne je odporúčaná podľa európskych guidelines simultánna cholecystektómia pri realizácii bariatrickej chirurgie v závislosti od typu operácie u pacientov s obezitou, keď je cholelitiáza symptomatická [46]. Vzhľadom na nutnosť invazívneho zákroku pri liečbe symptomatickej cholelitiázy by sa mal klásť dôraz na samotnú prevenciu vzniku.

Liečba kyselinou ursodeoxycholovou

Podľa RCT profylaktické užívanie UDCA preukázalo účinnosť v rámci prevencie vzniku cholesterolových kameňov počas obdobia chudnutia bez ohľadu na spôsob (nízkokalorická diéta, bariatrická operácia) o 58 % [62]. Mechanizmus pôsobenia je na podklade zníženia presýtenia žlče cholesterolom a menení zloženia žlče tak, že sa znižuje podiel hydrofóbnych žlčových kyselín a zvyšuje sa podiel hydrofilných žlčových kyselín. Súčasne predlžuje enukleáciu cholesterolu (čas, za ktorý sa kamene vytvoria) [63]. Nedávna multicentrická, dvojitozaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia preukázala, že UDCA redukovala riziko vzniku nových symptomatických žlčových kameňov v porovnaní s placebom u pacientov, ktorí podstupovali Roux-en-Y gastric bypass [64]. Účinnosť bola preukázaná v dávkach 500–600 mg/deň s najvyššou efektivitou v období aktívneho chudnutia, až kým nedošlo k stabilizácii hmotnosti [65]. Vyššie denné dávky nepreukázali signifikantnú účinnosť [65]. RCT s pacientami po gastrickom bypasse preukázali najvyššiu účinnosť dávky 600 mg/deň v porovnaní s 300 mg a 1 200 mg/deň. EASL odporúča v rámci praktických klinických guidelines v prípadoch predpokladaného výrazného chudnutia (kam patria aj pacienti liečení GLP1-RA) a vysokého rizika cholelitiázy podávanie UDCA v dávke minimálne ≥ 500 mg/deň, kým nedôjde k stabilizácii telesnej hmotnosti [46]. Podľa štúdii je najkritickejších prvých 6 mesiacov, kedy je najvýraznejší pokles hmotnosti, rovnako zatiaľ nie je potvrdená účinnosť prolongovanej profylaxie UDCA po 6 mesiacoch [66]. Užívanie UDCA nepreukázalo v klinických štúdiách v dávke 300–1 200 mg/deň závažné nežiadúce účinky [67]. Stiffman et al reportovali podobné nežiadúce účinky ako v placebovom ramene u 16–30 % pacientov (bolesti hlavy, hnačky, zápcha). Medzi kontraindikácie nasadenia patrí precitlivenosť na žlčové kyseliny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, akútny zápal žlčníka alebo žlčových ciest, obštrukcia žlčových ciest (obštrukcia choledochu a cystiku), časté záchvaty žlčníkovej koliky, rádiologicky nepriehľadné kalcifikované žlčníkové kamene, mnohopočetná litiáza alebo narušená kontraktilita žlčníka [68]. V prípade prítomnosti žlčových kameňov > 1,5 cm by sa UDCA nemala používať.

Veľa vysoko rizikových pacientov zo vzniku chole­litiázy na liečbe GLP1-RA má súčasne aj MASLD. Podľa praktických klinických postupov na manažment MASLD je liečba UDCA bezpečná a vedie k poklesu hladiny ALT [69]. Metanalýza 9 RCT preukázala, že liečba UDCA signifikantne znížila hladiny ALT, a to pri priemernej dávke 17,3 mg/kg/deň [70]. V uvedenom prípade sa dávka UDCA môže prispôsobiť odporúčanému dávkovaniu podľa SPC v časti: symptomatická liečba stavov spojených s cholestázou, v ktorých je odporúčaná denná dávka 14 ± 2 mg. Počas prvých 3 mesiacov liečby sa má UDCA užívať v rozdelených dávkach, 3 dávky počas dňa. Keď sa parametre pečeňových funkcií zlepšia, celkovú dennú dávku možno podávať raz denne večer [71].

Záver

Pre komplexný manažment pacientov liečených GLP1-RA, ktorí sú vo vysokom riziku vzniku cholelitiázy už pred zahájením liečby, je potrebný multidisciplinárny prístup, vrátane diabetológa a gastroenterológa, ktorý umožní maximalizovať benefity liečby GLP1-RA a minimalizovať ich nežiadúce účinky. Z hľadiska prevencie vzniku cholelitiázy je nevyhnutná edukácia pacienta, dodržiavanie prísnych režimových opatrení, klinické zhodnotenie biliárneho systému vstupne s pravidelnými kontrolami a zváženie nasadenia liečby UDCA (v dávke minimálne ≥ 500 mg/deň, kým nedôjde k stabilizácii hmotnosti), ak pacient nemá kontraindikáciu. Pred nasadením UDCA je nevyhnutné realizovať USG-vyšetrenie. V prípade vzniku biliárnych symptómov je nevyhnutné realizovať klinické vyšetrenie vrátane zobrazovacieho vyšetrenia a zvážiť prerušenie liečby GLP1-RA. Z dôvodu prevencie vzniku cholelitiázy je kľúčové zachovanie postupného poklesu telesnej hmotnosti < 1,5 kg za týždeň. Cholecystektómia má aktuálne postavenie v liečbe symptomatickej cholelitiázy. Vysoko rizikový pacient už s prítomnou asymptomatickou cholelitiázou nemá absolútnu kontraindikáciu iniciácie liečby GLP1-RA. Je to na individuálnom klinickom zvážení, do úvahy sa berie charakter cholelitiázy. Pacient musí byť dôrazne poučený o urgentných príznakoch biliárneho ochorenia a musí chodiť na pravidelné kontroly. Pre dosiahnutie najlepších výsledkov v rámci redukcie rizika vzniku cholelitiázy je nevyhnutná vstupná stratifikácia rizika a následné realizovanie individuálneho personalizovaného manažmentu pacienta. Jedinou limitáciou na Slovensku je, že preskripčné obmedzenie pre UDCA nie je viazané na diabetológa, ktorý iniciuje liečbu GLP1-RA vo väčšine prípadov. To predstavuje značnú prekážku v zavedení odporúčaných klinických postupov do praxe. Do budúcna by bolo vhodné zváženie rozšírenia pre­skripčného obmedzenia aj na diabetológa, čím by sa urýchlila implementácia postupov v praxi a výrazne by sa znížilo riziko vzniku cholelitiázy u pacientov liečených GLP1-RA.