Léčba Erdheimovy-Chesterovy choroby z pohledu roku 2026

Overview

Úvod: S objevy nových léčiv se léčba Erdheimovy-Chesterovy choroby (Erdheim-Chester disease –⁠ ECD) postupně vyvíjí a mění. V textu je podán přehled účinných léčiv dostupných v roce 2026 pro pacienty s ECD. Léčebné možnosti: Považujeme za vhodné léčbu rozčlenit na léčbu cílící na zánětlivou reakci indukovanou ECD a léčbu cílící na maligní histiocyty. Pro utlumení zánětlivé reakce lze použít vysoké dávky glukokortikoidů, ale jen krátkodobě. Pro dlouhodobé tlumení zánětlivé reakce se nejčastěji používá anakinra. V ojedinělých případech byl popsán podobný efekt po kanakinumabu, dále po sirolimu a anti-TNF preparátech. Anakinra se používá jak samostatně, tak v kombinaci s dalšími léky. Buňky ECD podobně jako buňky histiocytózy z Langerhansových buněk jsou odvozeny od monocytární linie, která je podobně jako lymfocytární linie velmi senzitivní na kladribin (2-chlordeoxyadenozin). Tento lék je nejúčinnějším lékem ze skupiny cytostatik pro pacienty s ECD. V několika menších klinických studiích byl popsán přínos léčby interferonem alfa. A tak interferon alfa i přes jeho nežádoucí účinky představuje jednu z léčebných alternativ. V případech závažného průběhu ECD a přítomnosti mutace BRAF^V600E je doporučován vemurafenib anebo dabrafenib. U pacientů se závažným průběhem bez přítomné mutace BRAF^V600E jsou doporučovány inhibitory MEK kináz, trametinib anebo kobimetinib. V literatuře lze najít protichůdné závěry prací hodnotící závislost účinnosti kobimetinibu a trametinibu na detekci mutací MAPK signální dráhy. Cílená léčba je spojená s četnými nežádoucí účinky, ale i rizikem recidivy po jejím přerušení. Pokud podané léky vyvolávají zánětlivou odpověď, tak se opět používá anakinra pro její tlumení. Závěr: Pro správnou volbu léčby ECD je vždy vyžadováno zhodnocení rozsahu choroby a míry poškození organizmu touto nemocí.

Klíčová slova:

interferon alfa – anakinra – vemurafenib – dabrafenib – Erdheimova-Chesterova choroba – kladribin – kobimetinib – trametinib

Úvod

Erdheimova-Chesterova choroba (Erdheim-Chester disease –⁠ ECD) je systémové xantogranulomatózní onemocnění. ECD je charakterizována proliferací a akumulací histiocytů v pojivové tkáni různých orgánů. S proliferací nádorových buněk je spojena tvorba zánětlivého nádorového stromatu, které je podkladem systémové zánětlivé reakce (B-symptomů). ECD obvykle postihuje kosti, tvoří infiltráty v retroperitoneu komprimující uretery, infiltruje perikard, což vede k perikarditidě, infiltruje srdce a mozek (nejčastěji hypotalamus a hypofýzu), tvoří infiltráty v orbitách, které způsobují exoftalmus [1,2]. Příznaky ECD a její zobrazení v různých modalitách vyšetření jsou podrobně popsány v článku Rozdíly v zobrazení Erdheimovy-Chesterovy choroby FDG-PET/CT, NaF-PET/CT vyšetřením a scintigrafií skeletu [3]. V citovaném textu je důraz kladen na symptomy a zobrazení, ale není v něm podrobně rozebrána léčba, proto chceme v tomto textu předložit podrobné informace o léčbě této nemoci.

Epidemiologie

ECD patří mezi velmi vzácné nemoci, její výskyt byl až do roku 2023 charakterizován pouze počtem popsaných případů. V roce 2023 byla zveřejněna první epidemiologická data ze společné studie italských a francouzských center. Autoři této studie konstatovali, že výskyt nemoci má v obou zemích stoupající trend, spojený zřejmě s lepší informovaností lékařů. Průměrná incidence ECD v Itálii a Francii v letech 2018–2020 byla 3,5 případu na 10 milionů dospělých obyvatel. Autoři této analýzy připomínají, že v roce 2006 byly zveřejněny popisy asi 260 případů, zatímco v roce 2025 již byl počet popsaných případů přes 1 500 [4].

V roce 2025 byla zveřejněna další epidemiologická studie, tentokrát ze Spojených států (USA), která stanovila celkovou incidenci ECD 1,3 případu na 10 milionů obyvatel, vč. dětí. Medián věku stanovení diagnózy byl 57 let. Ve věkovém rozmezí 55–59 let byla incidence 4,2 případu na 10 milionů obyvatel, ve věkovém rozmezí 45–74 let 3 případy na 10 milionů obyvatel [5].

Obě epidemiologické studie potvrdily nárůst incidence v posledních letech díky lepší diagnostice a zlepšujícímu se povědomí lékařů o této nemoci. Informace o rozsahu nemoci dříve přinášelo CT a MR zobrazení. Funkční PET/CT zobrazení radiofarmakem fluorodeoxyglukózou (FDG) podstatně zlepšilo a zpřesnilo informovanost o rozsahu této choroby ve srovnání s anatomickým zobrazením pomocí CT i MR [6–8].

Léčba

Léčbu ECD lze z didaktických důvodů rozdělit na:

léčbu tlumící zánětlivou reakci;

   léčbu inhibující proliferaci maligních buněk [1,2].

Obě tyto léčebné modality lze navzájem kombinovat ku prospěchu pacienta.

Léčba tlumící zánětlivou reakci provázející ECD

Glukokortikoidy ve vyšších dávkách mají potenciál tlumit zánětlivou reakci stromálních buněk ECD, nicméně nutné jsou vysoké dávky kortikoidů, které není možné dlouhodobě podávat. Proto jsou hledány a testovány další léky, které tlumí zánětlivou reakci vyvolanou touto chorobou.

Nejvíce zkušeností je s anakinrou, antagonistou receptoru pro interleukin-1 (IL-1), jejíž hlavní indikací jsou autoinflamatorní choroby a další revmatologické nemoci.

První popis úspěšné léčby tří pacientů s ECD zveřejnili autoři z Francie v roce 2010. Tato zpráva podnítila další testování anakinry u pacientů s ECD. K dispozici je více popisů případů a jedna retrospektivní klinická studie s 12 pacienty léčenými anakinrou. U tří pacientů bylo v této studii podávání anakinry přerušeno pro intoleranci, takže dlouhodobou léčbu podstoupilo devět pacientů.

Choroba u pěti výrazně regredovala a pacienti popisovali subjektivní zlepšení. Přehled popisovaných případů je uveden v tab. 1 [9–22]. Anakinra se u ECD stále těší velké oblibě. Novějším postupem je použití kanakinumabu, humánní protilátky typu IgGk proti IL-1. Kanakinumab odstraňuje nutnost denně si aplikovat anakinru podkožně, infuze kanakinumabu se podávají v několikatýdenních intervalech [23].

Systémovou zánětlivou reakci tlumí také sirolimus. Léčba ECD sirolimem byla popsána v klinické studii s deseti pacienty. U osmi z deseti léčených bylo popsáno dlouhodobé zlepšení. Choroba progredovala pouze u dvou z deseti pacientů léčených sirolimem [24]. Léčebný účinek sirolimu je také dokumentován v několika popisech případů [25,26].

Použity byly také léky blokující tumor nekrotizující faktor (anti-TNF preparáty). Tyto léky se běžně používají u revmatických chorob. Léčba anti-TNF preparáty vedla ke zmenšení intenzity klinických příznaků ECD [27–29].

V ojedinělých případech byla použita také inhibice IL-6 pomocí tocilizumabu [30,31]. Další preparát, který blokuje IL-6, je siltuximab, u nás používaný pro léčbu multicentrické Castlemanovy nemoci. Zatím v databázi PubMed není žádná zpráva o použití siltuximabu pro léčbu ECD.

U ECD existuje tedy více léků, které lze použít k tlumení zánětlivé reakce. Na našem pracovišti v této indikaci používáme již léta anakinru, se kterou máme zkušenost z četných jiných diagnóz (syndrom Schnitzlerové, Stillova nemoc dospělých, SAPHO (synovitis, acne con-globata nebo fulminans, palmoplantární pustulóza, hyperostóza, osteitida) syndrom.

Léčba cílící na maligní histiocyty

Cytostatika

Po definici této choroby bylo nutno hledat léky, které by její průběh zmírnily či ji zcela potlačily.

Tak byly s větším či menším úspěchem zkoušeny léky, které byly v dané době dostupné. V 80. a 90. letech minulého století byla u pacientů s ECD testována v té době dostupná cytostatika. Alespoň nějaký úspěch byl zaznamenán v jednotlivých případech po podání vinkristinu, vinblastinu, metotrexátu, cyklofosfamidu, etoposidu, mitoxantronu a bleomycinu. Přehled těchto starších prací je uveden v přehledovém textu [32].

Purinová analoga, fludarabin a kladribin se do praxe dostaly až v 90. letech minulého století a u histiocytóz se nejvíce prosadil kladribin. Kladribin je cytostaticky účinný až ve své fosforylované formě. Míra cytostatického účinku závisí na intracelulární koncentraci této fosforylované formy. A ta je nejvyšší v lymfocytárních a monocytárních buňkách, kde je vysoká aktivita fosforylujících enzymů, a naopak nízká aktivita 5-fosfatáz, které jej defosforylují (deaktivují). Histiocytární choroby jsou odvozeny z monocytární linie, a proto je kladribin účinným lékem pro tyto nemoci [33].

První použití kladribinu u histiocytární malignity popsali Saven et al. v roce 1993 [34]. Ze všech histiocytárních chorob je nejčastější histiocytóza z Langerhansových buněk (Langerhans cell histiocytosis –⁠ LCH). A právě u té popsal Saven velmi dobrý léčebný účinek kladribinu [34]. LCH a ECD mají podobné klinické projevy a někdy jsou u jednoho pacienta morfologicky prokázány obě tyto nemoci. Proto byl kladribin podán pacientovi s ECD, který progredoval po léčbě etoposidem a dalšími klasickými cytostatiky. Podání kladribinu u něj vedlo k remisi trvající přes 2 roky [35]. Následně byly popsány další četné případy úspěšné léčby ECD kladribinem, které shrnuje tab. 2 [35–41]. K dispozici je pouze jedna retrospektivní studie z Mayo Clinic. Na tomto pracovišti měli v době publikace soubor 63 pacientů s touto chorobou a 21 z nich bylo léčeno kladribinem.

Kladribin byl podán 9 pacientům jako léčba I. linie a 12 pacientům jako léčba další linie. Medián podaných cyklů byl pouze 2,5 (rozmezí 1–6). Po léčbě kladribinem se zlepšilo 52 % pacientů, z toho u 6 % léčených šlo o kompletní remisi, u 46 % o parciální remisi a u 18 léčených došlo ke stabilizaci choroby. Medián trvání léčebné odpovědi byl 9 měsíců (rozmezí 6–129 měsíců). K radiologicky dokumentovanému ústupu ECD došlo u 54 % léčených. Pouze u 20 % pacientů nemoc při léčbě kladribinem progredovala [40].

Z popisu těchto případů vyplývá, že kladribin má u této choroby podstatně lepší účinnost než jiná dříve testovaná chemoterapeutika.

U ECD jsme našli pouze jednu zprávu popisující pozitivní výsledek léčby cytosin-arabinosidem [42]. U příbuzné nemoci, LCH, je cytosin arabinosid často používán alespoň u pediatrických pacientů.

Interferon alfa

Interferon alfa byl prvním biologickým lékem používaným pro maligní choroby. Byl testován koncem minulého století snad u všech diagnóz. Největšího úspěchu dosáhl interferon alfa u myeloproliferativních chorob, ale používal se také v rámci udržovací léčby mnohočetného myelomu po mnoho let, dokud nepřevládl názor, že nežádoucí účinky této léčby převáží popsané nevelké prodloužení remisí. Dnes již není u mnohočetného myelomu používán.

Příznivý účinek léčby ECD interferonem alfa byl poprvé demonstrován v roce 2005 na třech pacientech s ECD, u nichž při aplikacích interferonu alfa ustoupily příznaky choroby [43]. Tato zpráva podnítila jeho další testování. Výsledky prací popisujících účinek interferonu alfa shrnuje tab. 3 [43–50].

Interferon alfa byl podáván několika relativně velkým souborům pacientů, a proto je v mezinárodním doporučení zmiňován jako účinný lék. Nežádoucí účinky interferonu alfa jsou však velmi obtěžující a velmi negativně ovlivňují kvalitu života. Strohé konstatování jedné z uvedených publikací, že interferon alfa byl dobře tolerován, si vysvětlujeme tak, že autoři této práce s pacienty o nežádoucích účincích interferonu osobně nemluvili, a tak o nich nevěděli. Proto se domníváme, že kladribin a anakinra, které jsou lépe tolerované, jsou pro iniciální léčbu vhodnějšími léky než interferon alfa.

Cílené léky vemurafenib a dabrafenib

Vemurafenib je BRAF inhibitor, který se váže na protein vzniklý mutací genu BRAF^V600E a inhibuje další fosforylaci. Má dlouhý poločas a je vylučován hepatální cestou do stolice. Nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, patří k nim artralgie, alopecie, nauzea, fotosenzitivita, uveitida, prodloužení QT intervalu a tvorba kožních papilomů. Lék je v plné dávce obtížně tolerován, a často je proto používán v redukovaných dávkách [32].

Vemurafenib dosáhl prodloužení délky přežití bez progrese (progression free survival –⁠ PFS) u pacientů s mutací BRAF^V600E v maligní tkáni, vč. ECD [51–53].Duální léčba vemurafenibem (nebo jiným BRAF inhibitorem) s MEK inhibitory dosahuje lepších výsledků [1,2,32].

Dabrafenib je kompetitivní BRAF inhibitor. Jeho poločas je pouze 8,4 hod a je vylučován hepatální cestou. Má četné interakce s dalšími léky, třeba prodloužení eliminace vlivem ketokonazolu či trametinibu. Má také četné nežádoucí účinky, jako je tvorba keratóz, zvýšená četnost kožních karcinomů, horečky, myalgie, zácpa a zánět sliznice nosohltanu (nasopharyngitis). Dabrafenib může mít vyšší účinnost při postižení mozku ECD než vemurafenib díky příznivější distribuci [54–58]. Goyal et al. popsali v souboru 64 pacientů léčených BRAF inhibitory sice 85 % léčebných odpovědí, ale u 61 % z nich bylo nutné léčbu přerušit pro nežádoucí účinky [59].

Cílené léky trametinib a kobimetinib

Trametinib je inhibitor kinázy MEK. Ani tento lék není prost nežádoucích účinků. U pacientů může způsobit kardiotoxicitu, únavu, uveitidu, léky indukovanou hepatitidu, akneiformní dermatitidu a průjem [32].

K dispozici je studie 26 dospělých pacientů s histiocytózami (17 s ECD), kteří byli léčeni trametinibem. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly kožní změny, i když byly použity nízké dávky (0,5–1,0 mg trametinibu/den). Léčebné odpovědi bylo dosaženo u 71 % pacientů a z nich osm nemělo prokázanou BRAF^V600E mutaci. Autoři tyto zkušenosti získané v USA shrnuli do konstatování, že MEK inhibitor trametinib je účinný i u pacientů s neprokázanou mutací BRAF^V600E [60]. Mimo výše uvedenou studii je v literatuře popsáno více případů ECD úspěšně léčených trametinibem, případně jeho kombinací s dabrafenibem [61–64].

Kobimetinib je nejnovějším MEK inhibitorem, který přišel do klinické praxe po trametinibu. Opět je dominantně vylučován hepatální cestou do stolice. Literatura uvádí četné lékové interakce a popisuje ovlivnění plazmatických hladin kobimetinibu jinými léky. K nežádoucím účinkům kobimetinibu patří fotosenzitivita, zvýšení jaterních enzymů, nauzea a kožní změny. Lékaři, kteří mají zkušenosti s oběma léky, uvádějí, že kobimetinib je lépe tolerován než trametinib [1,2,32]. U nás je kobimetinib dostupný pod názvem Cotellic po schválení plátcem zdravotní péče.

Empirická léčba MEK inhibitory je považována za rozumný přístup pro pacienty bez průkazu mutace BRAF^V600E, ale i bez detekce mutací MAPK signální dráhy, pokud mají závažné orgánové poškození [1,2].

Francouzští autoři popsali dobrý efekt MEK inhibitorů bez závislosti na výsledku vyšetření mutace MAPK signální dráhy. Jejich studie s 80 pacienty s prokázanou ECD dosáhla léčebné odpovědi u 61 % pacientů s prokázanou mutací MAPK signální dráhy a u 63 % bez průkazu mutací v MAPK signální dráze [65]. Případné zánětlivé komplikace při cílené léčbě lze tlumit anakinrou [66–68].

Skupina z Mayo Clinic a Alabamy má na to jiný názor, uvádí, že mutační status MAPK-ERK signální dráhy zásadně ovlivňuje výsledek léčby. V jejich skupině 20 léčených pacientů s ECD byla léčebná odpověď signifikantně vyšší u pacientů s mutací dráhy MAPK-ERK, dosáhla 93,3 %, zatímco u pacientů s nemutovanou dráhou MAPK-ERK byla léčebná odpověď jen 40 %. A také interval PFS byl signifikantně prodloužen u pacientů s mutací MAPK-ERK dráhy oproti pacientům bez této mutace [69].

Uvedením těchto dvou protichůdných závěrů chceme jen ilustrovat, že názory jsou ve vývoji.

Dle posledních guidelines je kobimetinib léčbou volby pro pacienty s agresivní chorobou bez průkazu mutace BRAF^V600E, nereagující na anakinru či kladribin [70,71]. Pro pacienty, u nichž léčba kladribinem a anakinrou není účinná, představují tyto léky (trametinib a kobimetinib) zatím jedinou reálně dostupnou alternativu na prodloužení života. Společným problémem cílené léčby je nutnost jejího dlouhodobého, ne-li doživotního podávání, jinak ECD relabuje.

S cílenou léčbou vemurafenibem, dabrafenibem a kobimetinibem u pacientů s ECD nemáme vlastní zkušenosti.

Závěr

Léčba BRAF inhibitory (vemurafenibem nebo dabrafenibem) v I. linii je doporučována pacientům s multisystémovým onemocněním s život ohrožujícím průběhem s prokázanou BRAF^V600E mutací. Výběr BRAF inhibitoru by se měl řídit dle nežádoucích účinků preparátů a dle zkušeností ošetřujícího lékaře s preparátem.

Pro pacienta s mutací BRAF^V600E, ale bez závažného orgánového poškození, je na rozhodnutí ošetřujícího lékaře, zda inhibitor BRAF^V600E nebo klasická cytotoxická léčba (kladribin), anebo anakinra. Mezinárodní doporučení uvádějí i interferon alfa, byť má četné nežádoucí účinky [1,2].

Pro pacienty bez průkazu mutace BRAF^V600E s agresivní chorobou se doporučují inhibitory dráhy MAPK-ERK trametinib anebo kobimetinib [1,2]. Doufejme, že časem se objeví další, ještě účinnější a lépe tolerované léky pro pacienty s ECD.

FDG-PET/CT je metodou volby pro stanovení rozsahu choroby, ale i pro hodnocení léčebné odpovědi. Doporučuje se kontrolní FDG-PET/CT vyšetření ve 3. a 6. měsíci od zahájení léčby ke zjištění efektu léčby. Nejvíce postižené orgány (srdce, mozek, orbity) je vhodné cíleně vyšetřit CT nebo MR zobrazením. Endokrinopatie jsou u osob s ECD neměnné [1,2]. Naopak pokud na počátku nebyl přítomný diabetes insipidus, může se v průběhu sledování objevit [1,2,70,71].