S IgG4 asociované onemocnění – léčba protilátkami anti-CD20, anti-CD19 a dalšími novými léky

Overview

Východiska: S IgG4 asociovaná choroba (IgG4-related disease –⁠ IgG4-RD) může poškodit jakoukoliv tkáň. Charakteristickými příznaky jsou tumoriformní zduření jednoho či více orgánů, lymfadenopatie, postižení pankreatických a/nebo žlučových vývodných cest, aortitida a retroperitoneální fibróza, zánětlivé zduření slzných či slinných žláz, ale i nefropatie. Z laboratorních změn jsou to hyperproteinemie, zvýšená koncentrace IgG4, eozinofilie, zvýšení cirkulujících plazmablastů. Přítomnost kteréhokoliv z uvedených příznaků by měla vést k diferenciální diagnostice zaměřené na IgG4-RD. Cíl: Mezinárodní doporučení pro léčbu IgG4-RD bylo zveřejněno v roce 2015, od té doby byly publikovány četné studie i metaanalýzy nových léčebných postupů. Z nich vyplývá, že v roce 2026 jsou léčbou volby monoklonální protilátky anti-CD20 rituximab anebo obinutuzumab, případně anti-CD19 protilátka inebilizumab. Rituximab dosahuje podstatně vyššího počtu léčebných odpovědí a má menší nežádoucí účinky než dříve používaný prednison v monoterapii či v kombinaci s perorálními imunosupresivy. Ale i po léčbě rituximabem se počet časných relapsů pohybuje kolem kolem 16–20 %. Proto se doporučuje udržovací léčba rituximabem. Další cestou k dosažení dlouhodobější léčebné odpovědi je kombinace rituximabu s cyklofosfamidem. V roce 2025 byla ve Spojených státech i v Evropě registrována pro léčbu IgG4-RD anti-CD19 monoklonální protilátka inebilizumab. Zasáhne širší spektrum B buněk než rituximab a navodí dlouhodobější léčebnou odpověď. Účinnost dalších léků (obexelimab, abatacept, daratumumab, dupilimab atd.) je dokumentována popisy případů a malých sérií pacientů či klinickými studiemi fáze II a čekáme na výsledky registračních studií fáze III. Závěr: Protilátky anti-CD20 a anti-CD19 představují léčbu volby IgG4-RD. Dosahují vysokého počtu kompletních léčebných odpovědí, nicméně tím léčba nekončí, je třeba zabránit recidivám nemoci, které jsou bez udržovací léčby časté.

Klíčová slova:

rituximab – inebilizumab – obinutuzumab – retroperitoneální fibróza – aortitida – s IgG4 asociovaná choroba – obexelimab – sialoadenitida – Mikuliczův syndrom

Definice nemoci

S imunoglobulinem IgG4 asociovaná choroba (IgG4-related disease –⁠ IgG4-RD) je nemaligní chronická, imunitním systémem způsobená zánětlivá choroba. V roce 2019 vyšla 5. verze WHO klasifikace krevních chorob a IgG4-RD je zde zařazena do kapitoly nazvané Tumour-like lesions with B-cell predominance (tab. 1) [1]. Podle této klasifikace lze IgG4-RD považovat za hematologickou chorobu. IgG4-RD může postihnout kterýkoliv orgán, od mozkových plen a centrální nervové soustavy přes pankreatobiliární a hemopoetický systém až po prostatu. Mnoho publikací o ní vychází v revmatologických časopisech, ale i v časopisech jiných oborů, protože tato nemoc má manifestace v každém orgánu či tkáni, takže se s ní setkávají lékaři všech oborů.

Etiopatogenetická charakteristika se začala rýsovat až v druhé polovině 90. let minulého století, kdy byl popsán pacient s chronickou pankreatitidou reagující na glukokortikoidy. To bylo interpretováno jako průkaz autoimunitní etiologie. Japonští vědci se snažili najít ukazatele, s jejichž pomocí by odlišili autoimunitní sklerotizující pankreatitidu od karcinomu pankreatu. Při analýze vzorků krve si vědci všimli zvýšené koncentrace podtřídy (subclass) imunoglobulinu typu IgG, nazvaného IgG4, a prokázali infiltraci polyklonálními plazmatickými buňkami, které na svém povrchu měly IgG4. Poznání nemoci se pomalu rozvíjelo od roku 2000, ale název nemoci IgG4-RD byl stanoven na setkání odborníků v Bostonu v roce 2011 [2]. Na této konferenci byla etiopatogeneticky, morfologicky a klinicky definována IgG4-RD a byla vytvořena nomenklatura jednotlivých forem nemoci (tab. 2).

Podrobně se vývoji poznání IgG4-RD věnuje článek v Klinické onkologii z roku 2021 [3].

Některé nápadné projevy IgG4-RD byly popsány před 100 lety

V roce 1892 chirurg Johann Freiherr von Mikulicz-Radecki popsal pacienta se systémovým zduřením slinných žláz, které byly infiltrovány mononukleárními buňkami, aniž by ovšem tehdy tušil další souvislosti.

O pár let později, v roce 1896, popsal Küttner pacienta se zduřením submandibulární žlázy připomínající tumor a tento nemaligní nádor byl nazván Küttnerův tumor. Dnes jej nazýváme izolovanou submandibulární sklerotizující sialoadenitidou.

Ve stejném roce popsal Riedel „Eisenharte Struma“ neboli strumu tvrdou jako železo s fibrózní transformací štítné žlázy a přilehlých struktur. V učebnicích interny je tento typ poškození štítnice nazýván Riedlova tyreoiditida.

Mnoho dalších projevů IgG4-RD (jako je retroperitoneální (RP) fibróza, sklerotizující cholangitida, sklerotizující pankreatitida) bylo v průběhu minulých let popsáno, aniž by byla zřejmá etiopatogeneze. Projevy nemoci byly v učebnicích vnitřního lékařství popisovány již v minulém století, ale sjednocující definice a etiopatogenetická charakteristika vznikla až v roce 2011 [2].

Epidemiologie IgG4-RD

Incidence ve Spojených státech (USA) byla sledována v letech 2015–2019. Za uvedené 4 roky se incidence zvýšila z 0,78 na 1,39 na 100 000 obyvatel, což odráží zvyšování povědomí o této nemoci. Slovinští autoři uvádějí incidenci 0,5 na 100 000 obyvatel. V Japonsku má tato nemoc podstatně vyšší incidenci, a to 1,4 na 100 000 obyvatel. Medián věku výskytu je 6.–7. životní dekáda, poměr postižených mužů a žen je 2 : 1 [4,5].

Patofyziologie

IgG4-RD patří do skupiny chorob způsobených patologickou imunitní odpovědí, podobně jako idiopatická multicentrická Castlemanova choroba (idiopathic multicentric Castleman disease –⁠ iMCD) a jiné. Klíčovým faktorem pro rozvoj IgG4-RD je interleukin-4 (IL-4), podobně jako IL-6 pro rozvoj iMCD.

V případě IgG4-RD se k IL-4 připojuje IL-21. IL-4 stimuluje rozvoj imunitní reakce Th2 typu. Četní pacienti s IgG4-RD mají atopický ekzém, alergickou rinitidu a astma. IL-4 mimo jiné také indukuje fibrotizaci přímým působením na fibroblasty. Za zdroj IL-4 jsou považovány buňky zvané T follicular helper (Tfh), T-helper typ 2, bazofily a přirozené lymfoidní buňky.

IL-21 stimuluje expanzi B buněk v germinálních centrech a synergicky s IL-4 stimuluje IgG4 class-switching a stimuluje diferenciaci plazmablastů, plazmocytů a Tfh buněk. Na progresi IgG4-RD se dále podílejí cytokiny IL-13, IL-10 a TGF-b (transforming growth factor b). IL-13 má podobný efekt jako IL-4.

Předpokládá se, že neznámý podnět stimuluje iniciální TH1-imunitní odpověď, což způsobuje sekreci proinflamatorních cytokinů a aktivaci B buněk a plazmocytů a také eozinofilních granulocytů. To vysvětluje častou eozinofilii, stejně jako vyšší hladinu IgE protilátek u postižených pacientů. Současně tento neznámý podnět stimuluje TH2-imunitní odpověď, což vede k expanzi plazmatických buněk tvořících IgG4. Zřejmě dochází také k poruše funkce regulačních T buněk, která má za následek perzistující TH1 -⁠ a TH2-imunitní odpověď.

Poškození orgánů je způsobeno postupnou orgánovou fibrózou. Ta se dává do souvislosti s nadprodukcí IL-4 a IL-13, typických pro TH2-imunitní odpověď a uvolnění IL-10 z autoregulačních T buněk. Výsledkem je aktivace makrofágů a produkce profibrotických cytokinů, jako jsou TGF-b1 a PDGF (platelet-derived growth factor).

Klonální expanze CD8⁺ cytotoxických T-lymfocytů se zvýšením jejich počtu jak v periferní krvi, tak i ve fibrotických ložiscích v postižených orgánech se rovněž podílí na etiopatogenezi [6]. Rozpoznání patofyziologie umožňuje použít cílenou léčbu.

Morfologický nález

IgG4-RD se může projevovat v různých lokalizacích tumoriformními ložisky, fibrózou a infiltrátem s bohatě zastoupenými polyklonálními plazmatickými buňkami s výraznou expresí imunoglobulinu IgG4. Ačkoliv choroba postihuje téměř všechny orgány, její histologická charakteristika je, až na několik výjimek, poměrně uniformní. Typické jsou následující znaky:

storiformní (proužkovitá) fibróza;

denzní lymfoplazmocytární infiltrace se zvýšeným počtem IgG4+ plazmocytů (> 10 IgG4+ buněk na zorné pole při vysokém zvětšení, s ohledem na orgánovou variabilitu); poměr IgG4+/IgG+ plazmocytů bývá obvykle > 40 %;

obliterativní flebitida;

tkáňová eozinofilie (eozinofilní infiltrace může být přítomna, granulomy a neutrofilní mikroabscesy však nejsou pro IgG4-RD typické a obvykle ukazují na odlišnou etiologii).

Odchylky od této standardní struktury vykazují zejména ložiska v ledvinách a v lymfatických uzlinách. IgG4-RD se může manifestovat jako tumoriformní léze s výraznou fibrózou a hustým lymfoplazmocytárním infiltrátem bohatým na plazmatické buňky exprimující IgG4 [2,4].

IgG4-RD vaskulitida postihuje malé i velké cévy

Flebitida, resp. vaskulitida, může, ale nemusí být obliterující. V biopsiích pacientů s IgG4-RD je nalézána přibližně v polovině případů. V plicním parenchymu jsou navíc popisovány i arterie postižené analogickým procesem, tedy obliterativní arteritidou. Původní představa o predilekčním postižení malých cév byla doplněna zjištěním, že IgG4-RD může formou vaskulitidy zasahovat i velké tepny, vč. aorty. Toto postižení bylo prokázáno histopatologickým vyšetřením resekovaných částí aorty při operacích aortálních aneuryzmat. IgG4-RD tak může postihovat cévy různého kalibru až po aortu, což lze u velkých cév detekovat pomocí FDG-PET/CT. Onemocnění může napodobovat různé typy vaskulitid [7–11]. Zánět abdominální aorty může být spojen s rozvojem RP fibrózy.

V posledních letech byla popsána idiopatická plazmocytická lymfadenopatie jako nová forma iMCD, u níž bývají zaznamenány zvýšené počty IgG4+ plazmocytů i vyšší sérové koncentrace IgG4. Diferenciace této jednotky od IgG4-RD je obtížná, ale možná [12].

Klinické projevy

IgG4-RD postihuje téměř každý orgán. Fibroinflamatorní choroba tvoří zánětlivé infiltráty a fibrotické změny predilekčně ve tkáních různých žláz. Podrobněji se projevům této nemoci věnovala jiná publikace v Klinické onkologii [3]. Pro připomenutí klinických projevů uvedeme jejich výčet v souboru 125 pacientů z Bostonu [13] (tab. 3). Nejčastější orgánové projevy ve dvou velkých skupinách pacientů z Bostonu a z Japonska uvádí tab. 4 [13,14].

První projevy nemoci byly popsány v oblasti trávicího traktu, postižení pankreatu a žlučových cest. Tuto formu IgG4-RD diagnostikují gastroenterologové. U pankreatitidy je problém o to složitější, že je popsána jak Ig4-RD autoimunitní pankreatitida, která má často i extrapankreatické projevy, tak i další typ autoimunitní pankreatitidy související s nespecifickými střevními záněty [15].

A stejný diferenciálně diagnostický problém představuje sklerotizující cholangitida, u níž se popisuje více etiologií –⁠ a IgG4-RD je jednou u z nich [16,17].

Lymfadenopatie je nejznámějším projevem IgG4-RD, je přítomna u 30–60 % osob s touto nemocí a je někdy součástí i dalšího postižení (plic, pankreatu). Často je také přítomno paralelní zvětšení slzných a slinných žláz na podkladě infiltrace Ig4-RD [2]. Případ izolovaného postižení slzných žláz a očnice ilustruje obr. 1.

V domácí literatuře je projevům této nemoci věnováno hodně pozornosti. Doubková et al. popsali plicní projevy této nemoci [18], Chovancová et al. popsali případy, kdy IgG4-RD imituje maligní onemocnění [19], Průcha et al. popsali tvorbu IgG4-aortálních aneuryzmat [9], Peňázová et al. zas vývoj IgG4-sklerotizující cholangitidy [20], Čermák et al. pak IgG4-RP fibrózu [21]. Podrobnější popis všech projevů IgG4-RD lze nalézt v knize Vzácné choroby provázené hypergamaglobulinemií a zánětlivými projevy [22]. Proto zde jen upozorníme na pět varovných příznaků této nemoci, jejichž nález by měl vést k zaměření vyšetření na tuto nemoc. Tyto body definovala evropská skupina zaměřená na diagnostiku této nemoci [23]:

zduření jednoho či více orgánů;

postižení pankreatických či žlučových vývodných cest;

zvýšení koncentrace podtřídy imunoglobulinu typu IgG4 v séru;

obliterativní flebitida, případně obliterativní arteritida;

přítomnost plazmocytů exprimujících IgG4 podtřídu imunoglobulinu na svém povrchu zjištěných při histomorfologickým vyšetření [23].

Klinické fenotypy IgG4-RD

Při analýze pacientů s touto nemocí bylo zjištěno, že některé formy postižení se velmi často vyskytují společně a že lze popsat čtyři základní fenotypy klinické manifestace. Toto rozdělení umožňuje lépe si představit, co vše se pod označením IgG4-RD skrývá. Při analýze 800 pacientů s touto nemocí byly identifikovány čtyři homogenní fenotypy IgG4-RD:

1. fenotyp pankreatobiliární (31 %);

2. fenotyp RP fibrózy s nebo bez aortitidy (24 %);

3. fenotyp IgG4-RD limitovaný na oblast hlavy a krku (24 %);

4. fenotyp Mikuliczova syndromu se systémovým postižením (22 %).

Uvedené fenotypy se liší nejen lokalizací, ale také epidemiologickými a sérologickými nálezy.

Fenotyp pankreatobiliární je charakteristický chronickými pankreatickými a biliárními potížemi s občasnými exacerbacemi. Proto pacienti s tímto fenotypem IgG4-RD jsou nejčastěji přijímáni do nemocnice s akutními komplikacemi.

Fenotyp RP fibrózy vytváří urologické potíže a zánětlivé změny mohou často postihovat velké tepny, a vytvořit tak obraz periaortitidy a aortitidy.

Fenotyp limitovaný na hlavu a krk má projevy pouze v oblasti hlavy a krku ve formě inkompletního Mikuliczova syndromu. Pravděpodobnost orbitálního poškození je v této třetí skupině 22 %. Tento fenotyp bývá paradoxně provázený nejvyššími zánětlivými parametry a častěji se vyskytuje u žen.

Fenotyp Mikuliczova syndromu se vyznačuje největším počtem současně postižených orgánů. Postižení oblasti hlavy a krku odpovídá zcela Mikuliczově syndromu a současně je přítomno extraglandulární systémové poškození. Pravděpodobnost postižení parotid je v této skupině 49 %. Tato skupina měla nejvyšší medián koncentrace podtřídy IgG4 v séru (11,7 g/l) [24]. Toto relativně nové členění na čtyři fenotypy IgG4-RD uvádí tab. 5.

Proliferativní vs. fibrotický fenotyp

Existují i další členění této nemoci dle míry buněčnosti a fibrózy na proliferativní fenotyp a fibrotický fenotyp [25].

Typické laboratorní nálezy

Eozinofilie

Asi 40 % pacientů s IgG4-RD má eozinofilii, často provázenou astmatem. Eozinofilie způsobená IgG4-RD je obvykle mírná či střední, jen výjimečně přesahují absolutní hodnoty eozinofilů 5 × 10⁹/l. Zvýšený počet eozinofilů mizí po kortikoidech či rituximabu.

IgG4-RD je tedy důležitá a asi podhodnocená příčina sekundární či reaktivní eozinofilie.

Tyto případy eozinofilie nemají znaky myeloidní klonální proliferace, jako je zvýšený počet blastů, abnormální karyotyp a mutace typu PDGFR-a/b, FGFR-1 anebo PCM1-JAK2.

Odlišení myeloidní a IgG4 asociované eozinofilie je tedy jasně definované. Odlišení lymfocytární varianty hypereozinofilního syndromu od IgG4-RD je obtížnější. V těchto případech je nutné pátrat po klonální lymfoproliferaci, která by mohla být příčinou eozinofilie [26].

 

Zvýšení koncentrace imunoglobulinu IgG4 a další laboratorní známky

Laboratorní známky jsou často nenápadné. Zánětlivé markery, jako je sedimentace erytrocytů a C-reaktivní protein, jsou obvykle jen mírně zvýšené, ale mohou být i normální. Anti-nukleární protilátky, anti-SS-A stejně jako anti-SS-B protilátky jsou u většiny pacientů negativní, častější abnormalitou je snížení C3 a C4 složek komplementu.

Pacienti s IgG4-RD mají obvykle zvýšené koncentrace imunoglobulinů, a proto je tato nemoc uváděna v rámci diferenciální diagnostiky polyklonální hypergamaglobulinemie. Zvýšená sé-rová koncentrace IgE a alergie jsou přítomny asi u třetiny nemocných.

Vyšetření podtříd imunoglobulinů typu IgG prokáže vysoké hodnoty IgG4, ale ne u všech nemocných s IgG4-RD. Normální hodnoty IgG4 jsou popisovány v jednotlivých studiích u 3–30 % diagnostikovaných případů IgG4-RD [27].

Koncentrace IgG4 mohou být docela zavádějící, pokud jsou použity jako jediné kritérium pro potvrzení či vyloučení diagnózy. Četné jiné nemoci, jako jsou nádory, infekce a autoimunitní choroby, vč. vaskulitid, jsou spojené s vyššími hodnotami IgG4.

V současnosti není známa příčina vzestupu koncentrace IgG4, a tak je pochopitelná tendence nazývat tento jev epifenoménem [28].

Cirkulující plazmablasty

Detekce plazmablastů průtokovou cytometrií v periferní krvi poskytuje více senzitivní modalitu pro diagnostiku IgG4-RD než koncentrace podtřídy imunoglobulinu typu IgG4. Wallace et al. v roce 2015 uvedli, že absolutní počet plazmablastů ≥ 900/ml má 95% senzitivitu, 82% specificitu a 86% pozitivní prediktivní hodnotu. Počet plazmablastů ≥ 2 000/ml má senzitivitu 87 %, specificitu 91 %. Maximální fyziologická hodnota plazmablastů, kterou citovaní autoři uvádějí, je do 650/ml periferní krve. Tato hodnota je podkladem pro normu našeho pracoviště průtokové cytometrie. Hladina plazmablastů může být použita také ke sledování aktivity nemoci během léčby, a to i v případech, kdy použijeme anti-CD20 léčivo. Je třeba si ale uvědomit, že ke zvýšení počtu plazmablastů může dojít také u jiných imunitních chorob (Sjögrenům syndrom) [29]. Počet cirkulujících plazmablastů odráží stav aktivity imunitní odpovědi pacienta.

Přínos PET/CT vyšetření

IgG4-RD patří mezi onemocnění, která zvýšeně akumulují radiofarmakum fluorodeoxyglukózu (¹⁸F-FDG). ¹⁸F-FDG je poměrně „širokospektré“, ale ne zcela specifické radiofarmakum a dle míry akumulace není možné jasně odlišit IgG4-RD od nádorové tkáně. Pro provedení biopsie jsou nejvhodnější ložiska s nejvyšší akumulací FDG.

Obvyklý rozsah FDG-PET/CT vyšetření trupu je baze lební –⁠ proximální stehna. Pokud při indikaci FDG-PET/CT zobrazení je pomýšleno i na Ig4-RD, tak je vhodné vyšetření rozšířit o snímání hlavy, tedy zobrazení od vertexu lebky po proximální polovinu stehen. Rozšířený rozsah zaručí, že mohou být zachyceny patologické akumulace FDG v meningách, hypofýze, slzných žlázách a v retrobulbárních strukturách. Pokud indikující lékaři nepožadují rozšířený rozsah vyšetření, tak nemoc v uvedených lokalizacích nebude zobrazena.

U osoby s IgG4-RD se typicky nachází zvýšená akumulace FDG v příušních a submandibulárních slinných žlázách, ve štítné žláze, v mediastinálních a RP fibrózách, periaortálně, hepatobiliárně, ve slinivce, ledvinách, prostatě nebo v lymfatických uzlinách či jiných pseudotumorech. Je dobře známo, že u Ig4-RD jde obvykle o kombinace různých postižení, např. RP fibrózy, uzlin, aorty a postižení slinných žláz. Kombinace RP fibrózy s jinou patologií je známa asi nejdéle. Nález jediného postiženého místa je naopak relativně neobvyklý a spíše nebude projevem IgG4-RD.

FDG-PET/CT je metoda vhodná nejen pro stanovení rozsahu nemoci, její opakované provádění také umožní hodnotit léčebnou odpověď dle změn akumulace FDG [30,31]. To dokumentují FDG-PET/CT zobrazení našich pacientů na obr. 2–7.

V onkologické PET/CT diagnostice (bohužel zatím mimo Českou republiku (ČR)) se uplatňuje další relativně „širokospektré“ radiofarmakum označované ⁶⁸Ga-FAPI (fibroblast activation protein inhibitor). Toto radiofarmakum v současné době není značené pomocí fluoru ¹⁸F, ale pomocí galia ⁶⁸Ga, z toho plyne, že dané PET pracoviště musí být navíc vybavené galiovým generátorem pro přípravu galiových radiofarmak. V ČR je možné připravovat zatím jen ⁶⁸Ga-DOTATOC pro vyšetření neuroendokrinních nádorů a ⁶⁸Ga-PSMA pro karcinom prostaty. Jak v onkologii, tak i mimo ni se právě u IgG4-RD objevují popisy pacientů, kteří jsou FDG–, ale přesto FAPI+ při PET/CT vyšetření. Citované práce uvádí, že FAPI-PET/CT zobrazení je pro diagnostiku IgG4-RD lepší než FDG-PET/CT. Nově se ukazuje, že vzorec FDG+ a FAPI+ u téhož pacienta odpovídá fibrotickému fenotypu nemoci a FDG –⁠ a FAPI+ odpovídá proliferativnímu fenotypu. Předpokládáme, že do 2 let by mohlo být FAPI-PET/CT zobrazení dostupné i v ČR a FAPI jako radiofarmakum bude časem dostupné nejen v galiové, ale ve fluorované variantě, což používání ještě dále rozšíří. Velká většina publikací jak o FDG/PET/CT, tak i FAPI-PET/CT u osob s Ig4-RD je od autorů z Asie [32–34].

Diagnostická kritéria

Globální diagnostická kritéria definují situace, jejichž naplnění odpovídá klinické diagnóze IgG4-RD bez ohledu na to, který orgán je touto chorobou postižen. Protože však lokalizace nemoci modifikuje projevy nemoci, jsou zveřejňována i orgánově specifická kritéria.

Globální diagnostická kritéria

První diagnostická kritéria byla definována v roce 2011 a publikována v roce 2012 (tab. 6) [35]. V roce 2021 byla vydána jejich nová verze [36,37] (tab. 7).

Jak původní, tak současná japonská kritéria jsou jednodušší než komplikovaná kritéria dohodnutá na sjezdu Evropské a Americké revmatologické společnosti [38,39] (tab. 8).

Na to pak navázalo doporučení pro vyhodnocování zobrazovacích vyšetření [40].

V současnosti tak máme k dispozici více uznávaných kritérií, dle kterých se budeme orientovat u konkrétního pacienta. Turbulentní vývoj kritérií jen dokazuje, jak obtížné je v současnosti stanovit diagnózu této nemoci a odlišit ji od podobných chorob, které také mohou mít vyšší počet IgG4 plazmocytů anebo mohou být provázeny zvýšenou sérovou koncentrací podtřídy imunoglobulinu IgG4.

Celosvětově jsou užívána jak jednodušší japonská kritéria, tak komplikovanější euroamerická. Při evaluaci těchto kritérií se dospělo k závěru, že pro některé typy poškození jsou vhodnější japonská, konkrétně k diagnostice IgG4 retroperitonální fibrózy, zatímco pro jiné formy euroamerická [41–44]. V klinické praxi můžete tedy používat všechna současná kritéria.

Orgánově specifická kritéria IgG4-RD

Paralelně s těmito globálními kritérii jsou zveřejňována orgánově specifická kritéria pro projevy IgG4-RD v jednotlivých orgánech, jak v roce 2017 doporučili Umehara et al. [37].

V odborné literatuře jsou k dispozici následující orgánově specifická kritéria:

kritéria pro diagnostiku aortitidy a retroperitonální fibrózy [45];

kritéria pro rozpoznání manifestace IgG4-RD v ledvinách [44,46];

kritéria pro rozpoznání manifestace IgG4-RD v trávicím traktu [47,48];

kritéria pro rozpoznání manifestace IgG4-RD v orbitě, slinných žlázách a štítné žláze [49–53];

kritéria plicní formy IgG4-RD [54,55];

   popisy neurologických projevů IgG4-RD [56–58].

 

Z uvedeného jasně vyplývá, že diagnostika IgG4-RD může být obtížná kvůli manifestaci této nemoci ve všech tkáních a orgánech, často s drobnými odchylkami v jednom z nich. Proto by lékaři měli používat jak globální, tak i orgánově specifická kritéria.

 

Diferenciální diagnóza a souběh IgG4-RD s jinými imunitními chorobami

IgG4-RD imituje četné maligní choroby v závislosti na lokalizaci. Diferenciálně diagnostickou výzvu představují choroby provázené lokální či celkovou zánětlivou reakcí. Hladina IgG4 bývá zvýšená u autoimunních onemocnění (ANCA-asociované vaskulitidy, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, spondyloartritidy). Taktéž některé choroby gastrointestinálního traktu (autoimunitní hepatitida, chronická pankreatitida, chronická hepatitida, jaterní cirhóza, ulcerózní proktokolitida) mohou být provázeny vyšší koncentrací IgG4. A to samé bylo pozorováno v případě některých nádorových onemocnění (kolorektální karcinom, karcinom plic a zhoubná onemocnění urogenitálního traktu). Samotný nález vyšší hodnoty IgG4 tedy neznamená, že se jedná o IgG4-RD [27,28]. Obtížené bývá rozlišit iMCD a IgG-RD, rozdíly ilustruje tab. 9.

U pacientů s IgG4-RD se mohou vyskytnou i další, imunitou způsobené nemoci, např. byla popsána koincidence IgG4-RD a imunitní hemolytické anemie [59,60].

A velký problém je překryv IgG4-RD se Sjögrenovým syndromem. Obě onemocnění mají podobný FDG-PET/CT obraz [61,62]. Také revmatoidní artritida může mít souběh s IgG4-RD [63–65].

 

Léčba

Poslední mezinárodní doporučení pro léčbu této nemoci je z roku 2015 [27], proto k němu lze přihlížet jen rámcově a do rozhodovacího procesu je třeba začlenit recentní publikace. Co se v průběhu času nemění a stále platí, je výčet život ohrožujících forem IgG4-RD, které vyžadují urgentní a intenzivní léčbu:

                pachymeningitis s neurologickým deficitem;

   striktury proximálních biliárních cest, které vedou ke vzniku infekční cholangitidy, ireverzibilní fibrózy a cirhózy;

   tubulointersticiální nefritida, která způsobí ireverzibilní poškození ledvin;

   aortitida, která vede ke vzniku zánětlivých aneuryzmat aorty s rizikem disekce;

   perikarditida, která může způsobit tamponádu či konstriktivní perikarditidu;

   zvětšení pankreatu, které způsobí exokrinní a endokrinní poruchy;

   retroperitoneální fibróza, která způsobuje bolest a/nebo uretrální obstrukci [27].

 

Glukokortikoidy v monoterapii anebo v kombinaci s imunosupresivy

Dříve byly pro iniciální léčbu IgG4-RD voleny glukokortikoidy v monoterapii. Obvykle byl podáván prednison v dávce 30–40 mg/den nebo, vyjádřeno na váhu, 0,6 mg/kg/den. Dávka mohla být upravena dle intenzity nemoci. S redukcí této dávky se mělo začít nejdříve po 2–4 týdnech. Po ukončení monoterapie glukokortikoidy byl však relaps nemoci zaznamenán u 30–50 % léčených.

Pozdější studie prokázaly, že přidání takzvané „glukokortikoidy šetřící medikace“ umožní snížit výše dávek glukokortikoidů, a redukovat tak jejich nežádoucí účinky. Mezi „glukokortikoidy šetřící medikaci“ řadí mezinárodní doporučení cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil, 6-merkaptopurin, takrolimus [66–68]. Klinické srovnání účinnosti uvedených léků nebylo provedeno a dnes je již nikdo provádět nebude, protože léčba rituximabem je podstatně účinnější, s menšími nežádoucími účinky, než má dlouhodobá kortikoterapie, i když redukovaná kvůli přidaným klasickým imunosupresivům.

 

Anti-CD20 protilátka –⁠ rituximab v monoterapii

Zásadní průlom do léčby IgG4-RD přinesla anti-CD20 monoklonální protilátka. Rituximab anebo obinutuzumab dosahuje podstatně lepších výsledků než dříve používaná kombinace glukokortikoidů s imunosupresivy a představuje dnes léčbu volby.

Antigen CD20 je charakteristickým znakem B-lymfocytů. Protilátka anti-CD20 vede k apoptóze lymfocytů a způsobuje pokles produkce imunoglobulinů. Léčba anti-CD20 protilátkou (rituximabem) je účinná i u forem IgG4-RD rezistentních na kortikoidy. To bylo prokázáno již v letech 2015–2018 [69–72].

V roce 2024 byla zveřejněna metaanalýza zahrnující výsledky 18 studií s celkem 379 pacienty, kteří byli léčeni rituximabem. Léčba rituximabem dosáhla 97,3 % léčebných odpovědí, z toho 55,8 % kompletních remisí. Po léčbě rituximabem bylo zaznamenáno 16,9 % časných relapsů. Počet léčebných odpovědí byl tedy signifikantně vyšší, než dosahovaly léčebné protokoly bez rituximabu. Poměrně velký počet časných relapsů (16,9 %) však představuje problém.

Udržovací léčba, rituximab v dávce 1 000 mg podávaný v půlročních intervalech, snižuje počet časných relapsů [73]. Studie z Mayo Clinic obsahuje 40 pacientů, z toho 14 nedostalo udržovací léčbu a 26 pacientů dostávalo pravidelně udržovací léčbu rituximabem. IgG4-RD relabovala po 3 letech u 45 % pacientů bez udržovací léčby, zatímco ve skupině s udržovací léčbou nemoc relabovala jen u 11 % pacientů. Proto doporučují udržovací léčbu [74].

Kromě této hlavní metaanalýzy bylo zveřejněno několik metaanalýz dle orgánového poškození. U pacientů s nemocí lokalizovanou v orbitě se počet léčebných odpovědí po léčbě glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy pohyboval mezi 36 a 75 %, zatímco rituximab dosahoval 93 % léčebných odpovědí [75].

Metaanalýza výsledků léčby pacientů s biliární a pankreatickou formou IG4-RD rituximabem zdokumentovala 88,9 % kompletních remisí. Počet relapsů činil 21 % a medián intervalu do relapsu byl 10 měsíců [76].

Analýza 26 pacientů s retroperitoneál-ní fibrózou při IgG4-RD popisuje léčbu rituximabem u 25 pacientů. U 22 (88 %) se dostavila i zobrazovací léčebná odpověď, nejenom zmírnění symptomů, a u 40 % bylo možné odstranit stent [77]. Proto kanadští autoři doporučují léčbu rituximabem v kombinaci s kortikoidy a případně dalšími léky u všech pacientů s retroperitoneální fibrózou [78].

Časné relapsy po monoterapii rituximabem přestavují problém, který je nutno řešit.

Pravidelná udržovací léčby přestavuje jeden způsob, jak bránit časným relapsům. Někteří autoři doporučují fixní aplikaci rituximabu v 6měsíčních intervalech v dávce 1 000 mg. Jiní doporučují podávání rituximabu v rámci udržovací léčby dle klinických a laboratorní ukazatelů aktivity nemoci [79].

 

Kombinace rituximabu s cyklofosfamidem

Alternativou řešení problému časných relapsů po monoterapii rituximabem je přidání cyklofosfamidu. Inspirací mohou být zkušenosti s iMCD, u níž studie s 27 pacienty prokázala po léčbě rituximabem, cyklofosfamidem a dexametazonem 55,5 % léčebných odpovědí, počet kompletních remisí 33,3 % (9 z 27). Podstatné je, že 5leté bezpříznakové přežití bylo 43 %, tedy lepší než při monoterapii rituximabem [80].

Přidání cyklofosfamidu k rituximabu zvyšuje účinnost rituximabu u všech imunitních chorob. K tomuto závěru dospěli autoři z Drážďan při analýze léčby 27 pacientů s imunitními chorobami. Kombinace rituximabu s cyklofosfamidem je účinnější než rituximab v monoterapii nejen u Waldenströmovy makroglobulinemie, ale také u imunitních chorob [81]. Rychlý nástup účinku a dlouhodobý efekt léčby rituximabu v kombinaci s cyklofosfamidem popsali autoři z Taiwanu u pacienta s IgG4-RD postihující střední ucho [82].

Italští autoři popsali výborný efekt kombinace cyklofosfamidu a rituximabu u pěti pacientů s poškozením ledvin a dvou případů s IgG4-RD retroperitoneální fibrózou. Léčebná odpověď trvala u tří pacientů 24 měsíců a u dvou pacientů 36 měsíců [83].

A tak se z pohledu roku 2026 kombinace rituximabu a cyklofosfamidu jeví výhodnější než monoterapie rituximabem. A proto brněnské pracoviště preferuje u závažných případů kombinaci cyklofosfamidu s rituximabem před monoterapií rituximabem [22,84].

 

Anti-CD20 protilátka –⁠ obinutuzumab v monoterapii

Nejnovější anti-CD20 protilátka se jmenuje obinutuzumab. Je považována za účinnější lék než rituximab pro low-grade lymfomy. Léčba rituximabem je u některých pacientů s IgG4-RD komplikována hypersenzitivitou, což znemožní pokračování v aplikacích rituximabu [85].

V těchto případech, při intoleranci rituximabu, je optimální přejít na aplikaci obinutuzumabu.

V odborném písemnictví je více publikací, které popisují úspěšnou léčbu IgG4-RD obinutuzumabem [86–88].

 

Anti-CD19 protilátka –⁠ inebilizumab

V roce 2025 se objevil zcela nový lék pro léčbu IgG4-RD inebilizumab. Je to humanizovaná IgG1 kappa monoklonální protilátka, cílící na antigen CD19. Antigen CD19 se objevuje na B buňkách dříve než antigen CD20. Je přítomen na pre-B buňkách, na paměťových buňkách a na plazmablastech i plazmocytech. Inebilizumab může dosáhnut hlubší a trvalejší supresi B buněčného kompartmentu, protože postihuje i populaci plazmablastů, které perzistují po léčbě rituximabem [89].

Inebilizumab je schválen agenturou Food and Drug Administration v USA a v roce 2025 byl registrován i v Evropě.

Podání inebilizumabu vede k hlubokému a dlouhodobému poklesu počtu B buněk. Proto se léčba cílená na potlačení CD19+ buněk jeví u nemoci IgG4-RD jako výhodnější než léčba cílená na CD20 –⁠ buňky. Anti-CD19 protilátka zasáhne širší spektrum B buněk než anti-CD20 protilátka [89].

Účinek byl prokázán v randomizované klinické studii srovnávající inebilizumab s placebem. Inebilizumab byl podán v dávce 300 mg den 1., den 15. a pak až ve 26. týdnu 52týdenní periody. Dosažené léčebné odpovědi byly dlouhodobé. Léčba inebilizumabem výrazně snížila počet relapsů. Potenciální výhodou inebilizumabu je hlubší léčebná odpověď s delším trváním, a tedy i nižší počet relapsů [89].

Inebilizumab má schválené i další indikace jako neuromyelitis optica [90], ale byl účinný i u pacienta s myastenia gravis [91] a samozřejmě u IgG4-RD cholangitidy [92].

 

Anti-CD19 protilátka –⁠ obexelimab

V rámci klinické studie fáze II byla testována bispecifická anti-CD19 protilátka obexelimab. Obexelimab je nový biologický lék modulující B buněčné funkce, váže se na CD19 antigen B buněk, ale také na inhibiční Fc gama receptor IIb (FcgRIIb) [93]. Výsledkem je negativní zpětná vazba, která má za následek potlačení B buněčné aktivity bez deplece těchto buněk. K dispozici je studie fáze II a brzy bude ukončena fáze III klinické studie [94]. Je pravděpodobné, že obexelimab získá v dohledné době registraci.

 

Další léky s prokázanou účinností

Sirolimus se osvědčil při kombinaci IgG4-RD s angiodysplazií [95].

Další vývoj léčby se odvíjí od postupného pronikání do patofyziologie této nemoci a snaží se cílit na patofyziologicky nejdůležitější cíle. Zcela novým lékem je preparát jménem abatacept. Je to cytotoxický fúzní protein cílený na T-lymfocyty, který dosahuje dobrých léčebných odpovědí. Zatím však nejsou k dispozici prospektivní randomizované studie vyhodnocující účinek a tolerance abataceptu v této indikaci, ale u pacientů, kterým byl tento lék podán, byla popsána rychle nastupující léčebná odpověď [96–98].

Naproti tomu preparát jménem dupilimab, což je monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-4, má již ověřenou účinnost u této nemoci. Ve srovnání s abataceptem má užší cíl, jen blokádu IL-4, což je považováno za přednost [99–101]. Indikace dupilimabu jsou zřejmě širší než jenom IgG4-RD, je přínosný u chronické rinosinusitidy s tvorbou polypů a také u dermatitidy s pruritem [102,103].

Daratumumab je protilátka anti-CD38, která se používá pro léčbu myelomu, ale je popsána i úspěšná léčba IgG4-RD tímto lékem [104].

Existuje více dalších léků testovaných u této nemoci v rámci klinických studií fáze II [105].

 

Závěr

IgG4-RD má neuvěřitelně pestré manifestace. K hematologovi se pacienti s touto chorobou nejčastěji dostanou k diferenciální diagnostice eozinofilie a/nebo lymfadenopatie. Ke gastroenterologovi se dostanou s chronickou pankreatitidou či sklerotizující cholangitidou.

Retroperitoneální fibróza s aortitidou je obvykle diagnostikována urology, zatímco postižení slzné žlázy oftalmology a postižení slinných žláz otorinolaryngology. Složité je rozpoznání IgG4-RD poškozující funkci ledvin [44]. S projevy nemoci mohou pacienti přijít téměř za kteroukoliv specializací a je na lékařích těchto specializací, aby tuto nemoc poznali.

U IgG4-RD není zatím zcela jasné, které odbornosti náleží léčba této nemoci. V dřívějších letech, kdy se léčila kortikoidy v kombinaci s imunosupresivy, to bylo jednodušší než v současnosti, kdy by se měla léčit monoklonálními protilátkami. Aplikace biologické léčby vyžaduje zkušenosti a také odpovídající vybavení na řešení komplikací.

Na našem pracovišti probíhá léčba IgG4-RD na stacionáři, kde jinak probíhá léčba lymfomů anti-CD20 protilátkami, takže jak sestry, tak lékaři mají zkušenosti s řešením komplikací této léčby.

Dedikace

Podpořeno: MZ ČR –⁠ RVO (FNBr, 65269705 a MOÚ, 00209805).