Poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem a/ nebo volnými lehkými řetězci Klasifikace dle „International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group“

Overview

Monoklonální gamapatie renálního významu (monoclonal gammopathy of renal significance –⁠ MGRS) byla definována v roce 2012 jako poškození ledvin etiopatogeneticky související s volnými lehkými řetězci imunoglobulinů (free light chain –⁠ FLC) anebo monoklonálním imunoglobulinem (M-Ig). Prevalenci MGRS popisují jenom dvě studie. Analýza z Mayo Clinic prokázala v populaci starší 50 let monoklonální gamapatie nejasného významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance –⁠ MGUS) z lehkých řetězců u 0,8 % osob a z nich 23 % mělo poškození ledvin. Jiná analýza uvádí, že 10 % osob s monoklonální gamapatií, kteří zdánlivě odpovídají kritériím MGUS, trpí některou z forem poškození organizmu, což odpovídá 0,32 % osob v populaci starší 50 let a 0,53 % osob starších 70 let. Poškození ledvin volnými lehkými řetězci a/nebo monoklonálním imugnoglobulinem bude tedy častější, než je diagnostikováno. Nomenklatura a definice jednotlivých forem poškození ledvin v rámci MGRS byla vytvořena mezinárodní skupinou „International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group“. Klasifikace zveřejněná v roce 2019 má dvě hlavní kategorie. Do první kategorie se řadí poškození ledvin způsobené M-Ig s depozity M-Ig, či jeho částí, v ledvinách. Tato kategorie se dále dělí na dvě základní podkategorie, organizovaná a neorganizovaná (amorfní) depozita M-Ig. Do druhé kategorie patří poškození ledvin způsobené M-Ig bez depozit M-Ig, či jeho částí, v ledvinách. Cílem léčby všech forem MGRS je eradikace buněčného klonu, který produkuje nefrotoxické FLC, případně nefrotoxický M-Ig. Pro dosažení tohoto cíle je nutné použít nejúčinnější léky, mezi něž patří anti-CD38 monoklonální protilátky. Cílem textu je stručně informovat o morfologické klasifikaci MGRS a současné léčbě.

Klíčová slova:

monoklonální gamapatie renálního významu

ÚVOD

Poškození ledvin nízkou koncentrací klonálních volných lehkých řetězců (free light chain –⁠ FLC) anebo nízkou koncentrací monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig), produkovaným nemaligním buněčným klonem, nepatří mezi známé klinické jednotky. Tyto formy jsou diagnostikovány velmi zřídka, a proto mezi lékaři panuje názor, že se vyskytují opravdu jen velmi vzácně.

Domníváme se, že tyto formy poškození ledvin probíhají velmi často bez rozpoznání jejich etiopatogenetické příčiny. Pacienti pak končí na dialýze s diagnózou end stage poškození ledvin, aniž by byla příčina poškození ledvin odhalena. Četnější výskyt těchto poškození usuzujeme ze dvou studií, které mimo jiné stanovily prevalenci monoklonální gamapatie renálního významu (monoclonal gammopathy of renal signifikance –⁠ MGRS), a z dalších dvou studií, které u pacientů s monoklonální gamapatií provedly cílený screening některé z forem poškození monoklonálním imunoglobulinem.

STUDIE POPISUJÍCÍ PREVALENCI POŠKOZENÍ LEDVIN V SOUVISLOSTI S MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIÍ

Epidemiologická studie z Mayo Clinic zahrnovala 21 463 osob starších 50 let. Jejím cílem bylo získat informace o prevalenci monoklonální gamapatie nejistého významu, tvořené pouze lehkými řetězci (light chain –⁠ monoclonal gammopathy of undetermined significance –⁠ LC-MGUS). Prevalence LC-MGUS byla stanovena na 0,8 % obyvatel ≥ 50 let. Prevalenci klasického MGUS + LC-MGUS stanovili na 4,2 % v populaci ≥ 50 let. Překvapivým a zásadním zjištěním bylo, že 23 % pacientů s LC-MGUS mělo nějakou formu poškození ledvin, která souvisela s přítomnou plazmocelulární dyskrazií [1], neboli 0,18 % vyšetřovaných osob starších 50 let mělo LC-MGUS poškozující ledviny.

Druhá epidemiologická studie, věnující se tématu MGRS, uvádí, že 10 % osob s monoklonální gamapatií, kteří zdánlivě odpovídají kritériím MGUS (nenaplňuje kritéria maligní krevní nemoci), trpí některou z forem poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem (nejčastěji poškození ledvin či poškození srdce AL-amyloidem). Citovaní autoři uvádějí, že MGRS či jiné formy poškození monoklonálním imunoglobulinem, jsou diagnostikovatelné u 0,32 % vyšetřených osob v populaci starší 50 let a 0,53 % osob starších 70 let [2].

STUDIE VYHLEDÁVAJÍCÍ U OSOB S MGUS URČITÉ FORMY POŠKOZENÍ ORGANIZMU ETIOPATOGENETICKY SOUVISEJÍCÍ S MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIÍ

Autoři z Innsbrucku popsali ve skupině 2 935 osob s diagnózou MGUS frekvenci výskytu poškození ledvin související s FLC anebo s M-Ig. Poškození ledvin odpovídající MGRS prokázali u 44 z 2935 (1,5 %) osob. Z těchto 44 pacientů s MGRS bylo 20 (46 %) pacientů s IgG-MGUS, 11 (25 %) pacientů s IgM-MGUS, 3 (7 %) pacienti s IgA-MGUS, 1 (2 %) pacient s IgD MGUS, a 9 (21 %) pacientů s LC–MGUS [3].

Podobnou formu, tedy screening nějaké formy poškození monoklonálním imunoglobulinem v souboru osob sledovaných pro MGUS, má další studie z Mayo Clinic. V letech 1972–2010 na Mayo Clinic evidovali pouze 16 pacientů s diagnostikovaným syndromem Schnitzlerové. Ve sledování však měli 4 103 pacientů s MGUS typu IgM (MGUS-IgM). Když v tomto souboru (osob s M-IgM) provedli screening syndromu Schnitzlerové, odhalili dalších 46 případů, které ošetřující hematolog dříve jen kontroloval s cílem časného zjištění přechodu IgM-MGUS do Waldenströmovy makroglobulinémie a přehlížel u nich přítomnost syndromu Schnitzlerové [4].

Těmito dvěma studiemi, které popisují prevalenci poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem či FLC v populaci, a dalšími dvěma studiemi, v rámci nichž byla cíleně dohledána frekvence poškození ledvin u osob s již dříve diagnostikovanou monoklonální gamapatií, případně frekvence kožního poškození typu syndromu Schnitzlerové, chceme u osob s již dříve diagnostikovaným M-Ig typu IgM dokumentovat, že při cíleném pátrání bude frekvence poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem anebo volnými lehkými řetězci vyšší, než je současná praxe.

Připravili jsme proto velmi stručný přehled všech možných forem poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem anebo volnými lehkými řetězci i s informací o léčbě. Jejich podrobný popis lze najít v dalších publikacích [5,6].

KLASIFIKACE POŠKOZENÍ LEDVIN MONOKLONÁLNÍM IMUNOGLOBULINEM Z ROKU 2019 DLE „INTERNATIONAL KIDNEY AND MONOCLONAL GAMMOPATHY RESEARCH GROUP“

FLC jsou filtrovány v glomerulech a vstřebávány v proximálním tubulu, a tak je poškození ledvin depozity lehkých řetězců (light chain –⁠ LC) častější než poškození jiných tkání. Pouze při vysoké koncentraci FLC, kdy je překročena resorpční schopnost proximálního tubulu, se volné lehké řetězce dostávají do moče, jak ilustruje schéma 1, věnované odlitkové nefropatii (cast nephropathy).

LC lze klasifikovat na tubulopatické, pokud poškozují proximální tubulus, anebo na glomerulopatické, pokud LC reagují se strukturami glomerulu a s mezangiálními buňkami. Tubulopatické FLC způsobují různé formy poruch tubulů (proximální tubulopatie, light chain proximal tubulopathy), glomerulopatické pak poruchy glomerulů. Glomerulopatické LC mohou být podkladem jak AL-amyloidózy, tak i light chain deposition disease –⁠ LCDD.

V roce 2012 vyšla první zásadní publikace skupiny The International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Pro skupinu chorob, kdy volné lehké řetězce anebo M-Ig poškozují ledviny, vytvořili termín Monoclonal Gammopathy of Renal Significance. Tento termín zastřešuje všechny případy poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem u pacientů nesplňujících morfologická a laboratorní kritéria mnohočetného myelomu (MM) či Waldenströmovy makroglobulinémie (MW).

V roce 2019 vydala tato mezinárodní skupina další publikaci, v níž definuje názvosloví poruch spadajících pod zastřešující název Monoclonal Gammopathy of Renal Significance –⁠ MGRS, což dnes představuje podmnožinu patologických projevů vyšší jednotky s názvem Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance [7,8].

Diagnostika ledvinných poruch je založena na hodnocení bioptických vzorků ledvinného parenchymu s imunofluorescenčním či immunohistochemickým průkazem depozit monoklonálního imunoglobulinu a často přihlíží i k elektronmikroskopickému obrazu.

Termíny pro jednotlivé poruchy se odvíjejí od morfologického obrazu nezávisle na tom, v jaké klinické jednotce je M-Ig produkován.

Monoklonální imunoglobulin u těchto méně známých poruch bývá nejčastěji tvořen malým klonem, který by nebýt nefropatie jinak splňoval charakteristiku diagnózy MGUS, jež je obsažena v Mezinárodní klasifikaci nemocí (MKN-10) pod kódem D-472. V dalších případech poškození ledvin byl monoklonální imunoglobulin produkován některou z nízce agresivních lymfoproliferací typu chronické lymfatické leukemie (CLL) nebo lymfomu marginální zóny [7,8]. Vzácněji byl M-Ig, který vytvářel obraz nefropatie, vytvářen některým jiným histologickým typem B-lymfoproliferace.

Definice MGRS je uvedena v tab. 1. Odlitková nefropatie (myelomová ledvina, cast nephropathy) se z této klasifikace vymyká, protože je obvykle vázána na symptomatický mnohočetný myelom s masivní infiltrací v kostní dřeni, která vyprodukuje vysokou koncentraci klonálního lehkého řetězce. Tuto formu poškození jsme v rámci kompletnosti zmínili v úvodu.

Skupina International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group v roce 2019 rozdělila poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem na dvě základní kategorie [7,8]:

• Poškození ledvin způsobené M-Ig s depozity M-Ig, či jeho částí, v ledvinách. Tato kategorie se dále dělí na dvě základní podkategorie, organizovaná a neorganizovaná (amorfní) depozita M-Ig.
• Poškození ledvin způsobené M-Ig bez depozit M-Ig, anebo jeho částí, v ledvinách.

V dalším textu stručně charakterizujeme jednotlivé morfologické kategorie, definované uvedenou mezinárodní pracovní skupinou. Cílem je upozornit na skutečnost, že i nevelká monoklonální gamapatie může poškodit ledviny, a potlačení této gamapatie může přispět ke zlepšení funkce ledvin. V retrospektivní analýze 5 410 ledvinných biopsií bylo prokázáno, že u 2,5 % vyšetřených se na poškození ledvin podílel monoklonální imunoglobulin nebo jeho volné lehké řetězce [9].

Samotné poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem lze členit jednak dle místa jeho depozice, anebo dle struktury deponovaného M-Ig. V praxi se používají obě členění.

Členění dle místa depozice M-Ig anebo FLC uvádí tab. 2. Někdy je však M-Ig deponován ve více strukturách, načež vyvstává otázka, kam tuto jednotku zařadit.

Při dalším popisu klinických jednotek se přidržíme členění dle charakteru depozice monoklonálního imunoglobulinu anebo FLC, tak jak to charakterizuje tab. 3, převzatá z recentní publikace International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group [7,8].

Další členění této skupiny se odvíjí od velikosti a struktury depozita monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) na:

• fibrilární;
• mikrotubulární;
• krystalickou anebo inkluzní [7,8].

SKUPINA NEFROPATIÍ S FIBRILÁRNÍMI DEPOZITY M-IG ČI JEHO ČÁSTÍ

Do kategorie fibrilárních depozit patří ukládání fibril vytvářejících hmoty amyloidu s typickou reakcí na Kongo červeň. V elektronovém mikroskopu jsou prokázány nevětvené fibrily s průměrem 7–12 nm. Tyto amyloidové fibrily jsou uložené v glomerulech a v intersticiu. V tubulech jsou amyloidová depozita zcela výjimečně. AL amyloidóza je nečastější jednotkou z této skupiny [10,11].

Podstatně vzácnější je forma nefropatie zvaná monoclonal fibrillary glomerulonephritis, do češtiny přeloženo jako „fibrilární glomerulonefritida s depozitem monoklonálního imunoglobulinu“. Zde se uvádí podstatně větší průměr těchto fibril, 10–30 nm. Fibrilární glomerulonefritida je širší jednotkou a snad pouze 7–17 % pacientů s fibrilární glomerulonefritidou má přítomný monoklonální imunoglobulin související s tímto typem poškození [12]. Takže fibrilární glomerulonefritida ledvin může, ale nemusí souviset s monoklonálním imunoglobulinem. Vše závisí na prokázání, jestli deponované fibrily jsou, či nejsou monoklonálním imunoglobulinem [7,8,12].

SKUPINA NEFROPATIÍ S MIKROTUBULÁRNÍMI DEPOZITY M-IG, ČI JEHO ČÁSTÍ

Do této skupiny patří imunotaktoid -⁠ ní glomerulonefritida a kryoglobulinemická glomerulonefritida. Mikrotubuly na rozdíl od fibril mají podstatně širší průměr, 17–52 nm, a jsou duté. Imunotaktoidní glomerulonefritida obvykle poškozuje pouze ledviny a vyvolávající M-Ig nemá charakter kryoglobulinu [13].

Oproti tomu kryoglobulinemické poškození ledvin je vázáno na typ II kryoglobulinu, který způsobuje imunokomplexové poškození. Pacienti s kryoglobulinemickým poškozením ledvin mohou mít také kožní projevy odpovídající vaskulitidě, periferní neuropatii, případně artralgie [7,8].

SKUPINA NEFROPATIÍ S KRYSTALICKÝMI DEPOZITY M-IG ČI JEHO ČÁSTÍ, ANEBO S INKLUZEMI M-IG NEBO FLC

Do této kategorie je zařazena:

• light chain proximal tubulopathy –⁠ LCPT;
• crystal storing histiocytosis –⁠ CSH;
• (cryo) crystalglobulinaemic glomerulonephritis.

Light chain proximal tubulopathy (LCPT)

Light chain proximal tubulopathy se dělí na krystalickou a nekrystalickou variantu, v jejímž rámci jsou ukládány volné lehké řetězce v proximálních tubulech (v lysozomech tubulárních buněk), nebo volně v cytoplazmě tubulárních buněk, a to buď jako krystalické, či nekrystalické struktury. Krystalická varianta bývá podkladem Fanconiho syndromu a často je asociovaná s kappa řetězci [14–17].

Nekrystalická varianta LCPT je charakteristická průkazem inkluzí volných lehkých řetězců v proximálních tubulech v amorfní formě. Tato varianta není spojena s Fanconiho syndromem a je tvořena spíše lambda řetězci. Někdy tato forma může být morfologicky interpretována jako akutní tubulární nekróza či intersticiální nefritida [7,8].

Crystal storing histiocytosis (histiocytóza s ukládáním krystalů –⁠ CSH)

Jde o poškození organizmu specifickou vlastností M-Ig, či volných lehkých řetězců, tvořit krystalické struktury. Tyto jsou pak fagocytovány histiocyty. Tuto formu nemoci popisujeme sice u ledvin, ale ložiska fagocytujících histiocytů mohou být kdekoli v organizmu a dle toho způsobovat příznaky. Pokud jsou tyto krystalky vychytávány ledvinnými histiocyty, tak bývají detekovány v proximálních tubulech. Mimoledvinové projevy CSH jsou popisovány jako krystalická depozita v kostní dřeni, v lymfatických uzlinách, plicích, štítnici, parotidě, v rohovce, synovii kloubů či v trávicím traktu. Takže vlastně kdekoli [7,8,12,18].

(Cryo) crystalglobulinaemic glomerulonephritis

Tímto názvem je pojmenováno poškození ledvin tromby imunoglobulinů v arteriolách a glomerulárních kapilárách. U některých osob je proces precipitace spojen s expozicí chladu, a proto se nazývá (kryo) krystalglobulinémií a slovo „kryo“ je v závorce, znamenající že ne vždy je tato vlastnost přítomna. Tato intravaskulární depozita krystalů M-Ig způsobují okluzi, trombózu a zánět. Biopsie ledvin by v těchto případech měla prokázat extracelulární krystalické struktury M-Ig a někdy i intracelulární [7,8,12].

POŠKOZENÍ LEDVIN ZPŮSOBENÉ DEPOZITY MONOKLONÁLNÍHO IMUNOGLOBULINU NEBO JEHO ČÁSTÍ V AMORFNÍ (NEORGANIZOVANÉ) PODOBĚ

Do této kategorie patří klinická jednotka zvaná monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD), která je častější než druhá z této skupiny zvaná proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits (PGNMID).

MIDD je skupinový název forem depozit, které mohou být tvořeny buď pouze volnými lehkými řetězci (nejčastější forma), kdy se jedná o light chain deposition disease (LCDD), vzácněji jde o depozita těžkých řetězců (heavy chain deposition disease), případně smíšené formy s depozity jak lehkých, tak i těžkých řetězců.

Depozita se v ledvinách ukládají v glomerulech a v tubulech na bazálních membránách.

MIDD může výjimečně poškozovat i jiné orgány než ledviny, ale je to mnohem vzácnější než u AL-amyloidózy [8,11]. Z léto skupiny nemocí se pouze LCDD těšila větší publicitě v domácí literatuře. Poškození ledvin v rámci LCDD je nevratné i při dosažení kompletní remise, a proto léčba musí být zahájena v počátkách choroby či jejího relapsu [19–26].

POŠKOZENÍ LEDVIN M-IG BEZ VZNIKU DEPOZIT M-IG V LEDVINÁCH

Monoklonální imunoglobulin může iniciovat patologický děj, který má za následek poškození ledvin, aniž by vznikala depozita tohoto imunoglobulinu v ledvině.

Do této kategorie je řazena takzvaná C3 glomerulopathy with monoclonal gammopathy, u níž je doložena kauzální souvislost. C3 glomerulopatie je však širší kategorie, do níž patří také formy bez souvislosti s monoklonálním imunoglobulinem.

U dospělých ve věku 50+ byla při histologickém průkazu C3 glomerulopatie prokázána monoklonální gamapatie u 60–80 % vyšetřovaných, takže se usuzuje na kauzální souvislost. Nejčastějším obrazem této „C3 glomerulopatie“ je právě C3 glomerulonefritida [7,8,27,28].

K této skupině lze volně přiřadit i „trombotické mikroangiopatie“ poškozující ledviny, které sice jsou indukované monoklonálním imunoglobulinem, ale jeho depozita nejsou nalézána v ledvinách. Patofyziologicky se zde předpokládá reakce M-Ig s regulačními složkami komplementu za vzniku trombotické mikroangiopatie. Do této kategorie by patřilo i poškození ledvin provázející POEMS syndrom [7,8].

Vyjma odlitkové nefropatie vznikají všechny výše uvedené typy poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem spíše u monoklonální gamapatie renálního významu než u pacientů s mnohočetným myelomem, což dokumentují data uvedená v tab. 4, převzatá z publikace International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group z roku 2019.

LÉČBA NEFROPATIE INDUKOVANÉ MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIÍ

Léčba nefropatie, jejíž etiopatogeneze souvisí s monoklonálním imunoglobulinu, musí využít tu nejúčinnější léčbu, která je k dispozici, a zacílit ji na buněčnou populaci, která tyto nefrotoxické bílkoviny produkuje, jak již před lety doporučoval Merlini [29].

V případě AL-amyloidózy byl prokázán obrovský přínos kombinací založených na antiCD38 protilátky daratumumabu. Výsledky studie Andromeda, v níž byli pacienti léčeni kombinací daratumumabu, cyklofosfamidu, bortezomibu a dexametazonu, vysoce předčila výsledky léčby bez anti CD38 protilátky (tab. 5) [30].

V případě jiných forem poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem, než je AL-amyloidóza, je přínos kombinací obsahujících antiCD38 monoklonální protilátku doložena velmi četnými popisy případů a malých souborů, které citujeme. Pouze ta léčba, která vedla k rychlému potlačení tvorby monoklonálního imunoglobulinu, vedla i ke zlepšení funkce ledvin [31–41]. Podávání daratumumabu pro poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem, který je tvořen monoklonální gamapatií nenaplňující kritéria mnohočetného myelomu, je vždy nutno schválit plátcem zdravotní péče. Prací, a tedy argumentů, které excelentní účinnost daratumumabu v této indikaci potvrdily, je ale opravdu hodně [31–41] a další přibývají.

Řecká skupina pro studium mnohočetného myelomu všechny pacienty s poškozením ledvin zahrnula do jedné studie, jež obsahuje celkem 25 pacientů, kteří splňovali diagnózu „monoklonální gamapatie renálního významu“. Všech 25 léčili daratumumabem, který někdy použili jen s glukokortikoidy a někdy v kombinaci s bortezomibem, případně s cyklofosfamidem. Výsledkem léčby bylo dosažení 22 % kompletních hematologických remisí (CR), 22 % velmi dobrých parciálních remisí (VGPR) a 30 % parciálních remisí (PR). Celková léčebná odpověď (ORR) byla tedy 74 % U pacientů, kteří dosáhli CR a VGPR, došlo i k následnému zlepšení funkce ledvin [42]. Autoři této studie proto doporučují daratumumab v kombinaci pro všechny morfologické typy poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem.

Největší analýza pacientů s MGRS a poškozením ledvin byla zveřejněna v roce 2022. V rámci mezinárodní multicentrické studie bylo analyzováno 280 pacientů s diagnózou MGRS, stanovenou v letech 2003–2020 v 19 centrech ze 12 zemí. Ve všech případech byla provedena biopsie ledvin. Z 280 pacientů bylo u 180 pacientů prokázáno poškození ledvin amyloidovými depozity a 100 pacientů mělo jinou formu poškození ledvin související s monoklonálním imunoglobulinem. Medián celkového přežití všech těchto pacientů byl 121 měsíců, přičemž pacienti s amyloidovými depozity měli kratší délku přežití než pacienti s neamyloidovými depozity. Pacienti, u nichž se podařilo dosáhnout hematologické a renální léčebné odpovědi, měli podstatně delší přežití než bez této léčebné odpovědi. Podmínkou dosažení renální léčebné odpovědi bylo dosažení ≥ hematologické VGPR (very good partial remission) [43]. Zastoupení jednotlivých forem nefropatií této mezinárodní studie v analýze ilustruje tab. 6.

Velmi účinná léčba vyvolávající monoklonální gamapatie změnila i pohled na transplantaci ledvin u těchto osob. Při dosažení dlouhodobější kompletní remise hematologické nemoci je otevřená cesta k následnému provedení transplantace ledviny [44–46].

LÉČBA MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE U PACIENTŮ PO ALOGENNÍ TRANSPLANTACI ORGÁNU NESMÍ OBSAHOVAT LENALIDOMID ČI POMALIDOMID

V současnosti se setkáváme také s pacienty, u nichž je poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem a/nebo volnými lehkými řetězci diagnostikováno až po provedení transplantace solidního orgánu a léčba monoklonální gamapatie je zahajována při probíhající potransplantační imunosupresivní léčbě [47].

U těchto pacientů se nedoporučuje podávat lenalidomid či obecně lék ze skupiny IMiDs (immunomodulatory drugs), protože tyto léky stimulují jak protimyelomovou imunitu, tak stimulují reakci dárce proti transplantovanému orgánu. To vede k rejekci transplantovaného orgánu, jak je popsáno ve více případech [48–51]. Proto při léčbě gamapatie u pacientů po alogenní transplantaci orgánu používáme daratumumab v kombinaci s bortezomibem a cyklofosfamidem, ale nikoli s léky ze skupiny IMiDs.

ZÁVĚR

Mnohočetný myelom má obvykle rychle se zhoršující průběh se symptomy shrnutými v akronymu CRAB (Hyperkalcémie, Renální insuficience, Anémie a Bone disease neboli kostní postižení). Závažnost příznaků se obvykle zhoršuje z týdne na týden, a tak je dříve či později stanovena diagnóza. Bohužel častější jsou pozdní diagnózy, až v době závažného poškození chorobou, než diagnózy časné.

Nemaligní gamapatie, která poškozuje ledviny, nemusí mít žádné další příznaky mimo zmíněné poškození funkce ledvin. Je možné, že pro zhoršující se funkci ledvin se najdou jiná možná vysvětlení z řady diagnóz s častějším výskytem.

V analýze z roku 2017 se uvádí, že 50 % případů membranoproliferativní glomerulonefritidy, 27 % případů Fanconiho syndromu, 31 % C3 glomerulopatie a většina případů imunotaktoidní glomerulopatie souvisí s monoklonální gamapatií [2].

Pokud klinický lékař neprovede vyšetření volných lehkých řetězců vždy při diferenciální diagnostice zhoršené funkce ledvin a pokud neprovede biopsii ledvin a neupozorní patologa na patologický poměr FLC kappa/lambda, tak diagnóza unikne. Přitom nemaligní gamapatie, tvořící pouze lehké řetězce, nejsou až tak vzácné. Důležité je, aby lékaři při nejasné příčině pacientových obtíží neváhali vyšetřit jak FLC, tak M-Ig elektroforézou s imunofixací. Při nálezu M-Ig či patologického poměru FLC pak hledali souvislosti či podobnosti s některou jednotkou ze skupiny MGCS. U pacientů, u nichž byla stanovena diagnóza MGUS, kteří současně mají poškozenou funkci ledvin nejasné etiologie, by mělo být zváženo provedení biopsie ledviny, pokud neexistují kontraindikace.