Moderní strategie léčby chronické lymfatické leukémie – význam fixních režimů a jejich opětovného využití

Overview

Zavedení režimů s fixní délkou terapie představuje významný posun v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL), neboť umožňuje dosažení hlubokých remisí bez nutnosti trvalé medikace. Kombinace cílených léčiv, zejména venetoklaxu s obinutuzumabem nebo inhibitorem Brutonovy tyrosinkinázy, vykazují vysokou účinnost a příznivý bezpečnostní profil, přičemž pacientům poskytují možnost tzv. „lékových prázdnin“. Tento přístup je nejen klinicky efektivní, ale i nákladově výhodný. Stále častěji se objevuje otázka možnosti opakovaného podání těchto režimů v případě relapsu, tedy tzv. retreatment. Dostupná data ze studie Murano i reálné praxe naznačují, že retreatment venetoklaxových režimů může být účinný a bezpečný u vybraných pacientů, zejména pokud došlo k relapsu až po delším období. Tento přístup již reflektují i česká a zahraniční odborná doporučení, která uvádějí retreatment jako vhodnou strategii u pacientů, jejichž odpověď trvala alespoň 1–2 roky po dokončení léčby. Lze shrnout, že fixní režimy představují efektivní moderní přístup k léčbě CLL a možnost jejich opakovaného použití otevírá nové perspektivy sekvenční terapie v klinické praxi. Vzhledem k tomu, že dosavadní důkazy vycházejí zejména z retrospektivních analýz a omezených kohort, je k jednoznačnému potvrzení účinnosti a bezpečnosti této strategie zapotřebí prospektivních studií s jasně definovaným designem a dlouhodobým sledováním.

Klíčová slova:

chronická lymfocytární leukemie – venetoklax – retreatment – fixní délka léčby

Režimy s fixní délkou podávání cílených perorálních preparátů se staly standardem léčby chronické lymfocytární leukémie (CLL) [1–4]. Důvodů, proč se tomu tak stalo, je několik. Jedním z klíčových přínosů je možnost tzv. “lékových prázdnin” –⁠ období po ukončení definovaného léčebného cyklu, kdy pacienti nemusí pokračovat v kontinuální medikaci. Tento přístup představuje alternativu k dlouhodobé terapii inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, která vyžaduje trvalé podávání léčiva a je spojena s dlouhodobými nežádoucími účinky [5]. Ve skutečnosti jde o návrat ke konceptu časově omezené léčby známému z éry chemoimunoterapie, např. u režimů FCR nebo BR [6,7]. Významnou výhodou fixně nastavené délky léčby je rovněž její nákladová efektivita –⁠ při vysokých cenách cílené terapie hraje délka podávání zásadní roli v optimalizaci nákladů na zdravotní péči.

Ačkoli dosud neexistuje jasně definovaná optimální sekvenční strategie u CLL a volba léčebného postupu zůstává mnohdy obtížná, režimy s fixní délkou podávání si v posledních letech získávají rostoucí pozornost díky kombinaci vysoké účinnosti (tab. 1), příznivého bezpečnostního profilu a výhod časového omezení. K představitelům těchto režimů patří kombinace inhibitorů Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) s inhibitory Bcl-2, jako jsou ibrutinib s venetoklaxem (I+V), nebo venetoklax s obinutuzumabem (VenO) [8–12]. Výsledky studií CAPTIVATE, Glow, FLAIR a CLL14 jednoznačně potvrzují dlouhodobou účinnost těchto schémat. Např. 5leté období do progrese ve studii CAPTIVATE (kohorta s fixní délkou léčby) dosáhlo přibližně 65 % pacientů při podání kombinace I+V [12]. Přesto je stále zapotřebí porovnávat nové kombinace BTKi/BCL2 se zavedenými režimy typu VenO v rámci randomizovaných studií.

Jedním z často zmiňovaných přínosů fixních režimů VenO a I+V je příznivý profil z pohledu nízkého rizika vzniku genetické rezistence. Ve studii CLL14 nebyly při relapsu po léčbě VenO identifikovány sekvenční varianty v genech BCL2 [13]. Podobně ve studii CAPTIVATE nebyly pomocí sekvenování nové generace (NGS) u 25 pacientů při progresi detekovány mutace typické pro vznik rezistence (BTK, BCL2 ani PLCG2) [14]. Ve studii MURANO však podrobnější analýza pomocí vysoce senzitivní kapkové digitální PCR (ddPCR) prokázala přítomnost mutací BAX u 4 z 28 pacientů a PMAIP1 u 2 z 28. Sekvenční varianty BCL2 (G101V, D103Y, A113G a kombinace G101V s A113G) byly detekovány u 4 z 42 pacientů [15,16]. Tyto nálezy podporují účinnost fixních režimů bez jasného selekčního tlaku na známé rezistentní klony. Je však nutné zohlednit, že senzitivnější techniky, jako ve studii Murano, mohou detekovat mutace s nízkou alelickou frekvencí. Kromě toho je třeba počítat s možností přetrvání rezistentních subklonů v lymfatických uzlinách, které nejsou zachytitelné při analýze periferní krve či kostní dřeně. Významnou roli v rozvoji rezistence navíc sehrávají i negenetické mechanizmy.

Jak bylo uvedeno, kombinace BTKi s inhibitorem BCL2 v režimu s fixní délkou trvání se dnes řadí k hlavním možnostem léčby CLL. Musíme si však položit otázku, zda tento přístup nevede k příliš brzkému „vyčerpání“ dvou zásadních terapeutických tříd hned v úvodu léčby. Možnou odpovědí je, že pro situace relapsu po uvedené léčbě je již k dispozici nekovalentní BTK inhibitor pirtobrutinib, a zároveň se ve studiích objevují nadějné výsledky s BTK degradéry nebo CAR-T buněčnou terapií. Klíčovým argumentem pro využívání kombinace BTKi s inhibitorem BCL2 je také možnost opětovného využití stejného režimu v pozdějších liniích –⁠ tzv. retreatment. Otázkou zůstává, jaká data tuto strategii skutečně podporují.

V roce 2022 publikovali Thompson et al. výsledky dosud největší retrospektivní multicentrické analýzy zaměřené na opětovné podání venetoklaxu u pacientů s CLL [17]. Do studie bylo zařazeno 46 pacientů. Data pocházela z 15 zapojených pracovišť, dále z databáze CLL Collaborative Study of Real-World Evidence a ze studie Murano. Sledovaná kohorta zahrnovala prognosticky nepříznivou populaci: 40 % pacientů bylo předléčeno BTKi, 25 % mělo del (17p), 15,6 % mutaci TP53 a 82,1 % vykazovalo nemutovaný IGHV. Většina pacientů (91,3 %) obdržela první venetoklaxový režim (Ven1) jako léčbu relabované/refrakterní CLL. Celková míra odpovědi (ORR) činila 95,7 %, s podílem CR a PR shodně 47,8 %. Retreatment venetoklaxem (Ven2) byl nejčastěji podáván jako monoterapie (45,7 %) nebo v kombinaci s rituximabem (28,2 %), obinutuzumabem (10,9 %) či ibrutinibem (4,4 %) nebo v jiném léčebném schématu (10,9 %). ORR při Ven2 dosáhla 79,5 %, s 33,3 % kompletních a 46,2 % parciálních remisí. Medián PFS činil 25 měsíců (95% CI 17–42) a výskyt syndromu z nárového rozpadu byl nízký (8,6 %), což potvrzuje příznivý bezpečnostní profil i při opakovaném podání. Je ovšem třeba poukázat na několik limitací této analýzy. Data byla získána retrospektivně, bez centrálního hodnocení odpovědí, a zahrnovala heterogenní populaci pacientů léčených v různých liniích a kombinacích. Tyto skutečnosti mohly ovlivnit interpretaci výsledků.

Další cenná data přinesla finální analýza studie Murano, ve které byly prezentovány také výsledky substudie zaměřené na retreatment venetoklaxem s rituximabem (VenR) u pacientů s relabovanou/refrakterní CLL [15]. Retreatment VenR byl podán 25 pacientům s mediánem odstupu 2,3 roku od první terapie. Jednalo se o populaci s vysokým rizikem –⁠ 92 % mělo del (17p), TP53 mutaci, nemutovaný IGHV nebo komplexní karyotyp. Celková míra odpovědi činila 72 % (6 CR, 12 PR), medián PFS byl 23,3 měsíce (95% KI 15,6–24,3) a 32 % pacientů dosáhlo nedetekovatelnou minimální reziduální nemoc (MRN) v průběhu léčby, přičemž žádný pacient si neudržel nedetekovatelnou MRN do konce léčby. Delší období do progrese bylo zaznamenáno u pacientů s odstupem ≥ 2 roky od první léčby. Retreatment byl obecně dobře tolerován, bez nových bezpečnostních rizik. Přestože doba remise byla kratší než po první terapii, dosažený medián období do další léčby (TTNT) 63 měsíců potvrzuje, že retreatment může prodloužit účinek terapie přibližně o další dva roky. Je však nutné mít na paměti, že tato data pocházejí ze studie s pacienty původně léčenými chemoimunoterapií a nemusí být plně přenositelná na současnou populaci s expozicí moderním cíleným látkám.

Právě z tohoto důvodu jsou s velkým očekáváním vyhlíženy výsledky studie ReVenG –⁠ multicentrické, otevřené, nerandomizované studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost retreatment kombinací venetoklaxu a obinutuzumabu u pacientů s CLL, kteří dříve dosáhli odpovědi na 12měsíční fixní léčbu VenO [18]. Do studie jsou zařazeni pacienti s diagnózou CLL, kteří po první léčbě dosáhli léčebné odpovědi a prodělali progresi nejdříve 12 měsíců po poslední dávce venetoklaxu. Podle délky remise byli rozděleni do dvou kohort: Co-1 (progrese ≥ 2 roky) a Co-2 (progrese mezi 12–24 měsíci). Délka retreatment činí 12 cyklů v Co-1 a až 24 cyklů v Co-2, s možností pokračovat ve venetoklaxu u pacientů s přetrvávající pozitivitou MRN (≥ 10^–4) po 15 měsících léčby. Primárním cílem je léčebná odpověď v Co-1, sekundárně je sledována dynamika MRN a vztah mezi biologickými charakteristikami a odpovědí. Prvotní výsledky budou prezentovány na kongresu EHA 2025.

Přestože máme jen omezená data ohledně možnosti retreatment po léčbě fixními režimy, tato strategie se již objevuje v tuzemských i mezinárodních doporučeních. Současná klinická doporučení podporují opakované podání venetoklaxových režimů, přičemž zásadním ukazatelem pro odpověď je délka remise po předchozí terapii. Doporučení Evropské společnosti pro medicínskou onkologii (ESMO), Německé společnosti pro hematologii a medicínskou onkologii (DGHO) i aktuální národní doporučení retreatment uvádějí jako možný přístup u pacientů s odpovědí trvající alespoň 1–2 roky po dokončení léčby [2–4].

Závěrem lze shrnout, že zavedení režimů s fixní délkou terapie představuje zásadní pokrok v léčbě CLL, neboť umožňují dosažení hlubokých a trvalých remisí, a zároveň ponechávají prostor pro bezpečný a účinný retreatment při relapsu. Výsledky klinických studií i reálná data potvrzují účinnost této strategie. Absence rezistentních mutací, příznivý bezpečnostní profil a opora v doporučeních činí retreatment fixními režimy důležitou součástí moderního přístupu k léčbě chronické lymfocytární leukémie. Je však nutné mít na paměti, že dostupná data týkající se opakovaného podání jsou zatím nezralá a vycházejí převážně z retrospektivních analýz nebo podskupin studií. Správnost tohoto postupu musí teprve potvrdit probíhající a budoucí prospektivní studie, jejichž výsledky bude třeba pečlivě sledovat.