Sayana – nová tvář klasického depotního medroxyprogesteron acetátu

Úvod

Nástup hormonální antikoncepce (HA) na přelomu 50. a 60. let minulého století přinesl zásadní změny nejen v lidské  sexualitě, ale i v celé společnosti. Oddělení sexuálních funkcí –⁠ rekreační od reprodukční –⁠ společně se změnami společenského klimatu  v 60. letech vedlo k fenoménu obvykle nazývanému sexuální revoluce. Lidstvo poprvé v historii dostalo účinný nástroj regulace početí, který (spolu s dalšími aspekty) umožnil naplnit koncept reprodukčního  zdraví. Z řady definic reprodukčního zdraví bych uvedl definici  organizace Geneva Foundation for Medical Education and Research (2003): „Reprodukční zdraví je stav tělesné, duševní a sociální pohody, ve všech ohledech vztažený k reprodukční soustavě, a to ve všech etapách života. Dobré reprodukční zdraví předpokládá, že lidé budou schopni  uspokojujícího a bezpečného sexuálního života, budou schopni se  rozmnožovat a převezmou svobodu v rozhodování o těchto otázkách.“ Tab. 1 uvádí základní požadavky na kontraceptiva.

První přípravky HA měly tabletovou formu, a proto se tableta stala  symbolem (někdy až synonymem) antikoncepce. Tablety mají jedno velké  úskalí –⁠ značné nároky na uživatelskou přesnost. Pečlivé užívání  tablet je hlavním problémem moderní perorální HA. S klesajícím  hormonálním obsahem stoupají nároky na uživatelskou preciznost. Kontraceptiva s velmi nízkým hormonálním obsahem (15–20 mg  ethinyl-estradiolu) by měla být užívána s odchylkou 1 hod (max. 2 hodin) od zvolené doby, preparáty s vyšším hormonálním obsahem (30–50 mg ethinyl-estradiolu) s odchylkou 2 hod, max. 3 hod. Chyba větší než 12 hod snižuje spolehlivost všech perorálních preparátů HA. Dle  literárních údajů jsou chyby v užívání HA v 5–70 % cyklů, většina prací  udává 20–30 % [1]. Tyto velké rozdíly jsou dány různými metodologickými  přístupy. Velmi záleží na složení souborů a na tom, jaký typ chyb  registrujeme –⁠ všechny chyby, ke kterým došlo (k tomu jsou potřeba  speciální platíčka kontraceptiva spojená s časovým zařízením), nebo jen  chyby pacientkou zaregistrované a přiznané.

Chybné užívání tablet má na svědomí cca 85–90 % všech selhání HA  a významnou měrou se podílí na snížení uživatelského komfortu –⁠ s chybami je spojena významná část atypických krvácení, méně často  citlivost prsou a další negativní efekty (kolísání nálad, změny libida  apod.) [1].

Tyto problémy indukovaly výzkumné úsilí k nalezení metod a přípravků  uživatelsky pohodlnějších. Jednu výzkumnou linii představoval vývoj  nitroděložních tělísek z plastů s tvarovou pamětí, což spolu  s rozšířením antibiotik k řešení zánětlivých komplikací znamenalo  renezanci nitroděložní antikoncepce v 60. letech minulého století.

Druhou výzkumnou linií byl vývoj depotní hormonální antikoncepce. Počátkem 60. let byl firmou Upjohn vyvinutgestagen depotní  medroxyprogesteron acetát (DMPA) a uveden na trh pod komerčním názvem  Depo-Provera. V jedné ampulce bylo 150 mg DMPA a aplikovala se  intramuskulárně v tříměsíčních intervalech. V následujících dekádách  patřila Depo-Provera k nejprodávanějším kontraceptivům na světě. Nicméně vývoj jde dále, a tak se v minulé dekádě objevila nová aplikační forma  DMPA –⁠ Sayana. Na český trh přišla v roce 2008. Oproti Depo-Proveře má  dva základní rozdíly (tab. 2).

Farmakokinetika DMPA

DMPA je bílá krystalická látka, pro klinické použití  je připravena ve vodné suspenzi v injekční stříkačce. Jde o progestin  odvozený od 17alfa-hydroxy-progesteronu. Má minimální androgenní  a anabolické efekty, nevykazuje estrogenní aktivitu. Rovněž tlumí  sekreci hypofyzárních gonadotropinů.

Při podkožní aplikaci se DMPA uvolňuje rychle do krevního oběhu, kde  dosahuje účinné hladiny za 5–7 dnů. Sérová koncentrace je průměrně 1,5 ng/ ml (0,5–3,0). Za antikoncepčněefektivní se považují hladiny nad 0,2 ng/ ml. Většina DMPA (cca 86 %) se váže na sérové albuminy  a nedochází k interakci s SHBG. DMPA je odbouráván v játrech na řadu  metabolitů, které se poté vylučují močí. Na konci třetího měsíce po  aplikaci klesá hladina pod 0,5 ng/ ml.

Výhodou DMPA je, že (oproti perorálním formám) je méně výrazně  ovlivňován léky indukujícími aktivitu jaterních enzymů (např. barbituráty, rifampicin, carbamazepim atd.). Stejně jako všechna  parenterální kontraceptiva primárně obchází portální oběh a játra, čili  větší množství léku se dostává do cílových tkání a až v druhém sledu je  menší část metabolizována játry.

Mechanizmy účinku

Antikoncepční efekt DMPA je komplexní a skládá se  z účinků centrálních i periferních. Na centrální úrovni tlumí sekreci  gonadotropinů v hypofýze, především předovulační vzestupLH. Tím je  navozen významný útlum ovulace. Vliv na hypotalamické struktury není  příliš prozkoumán. Na periferní úrovni se uplatňuje na třech etážích:

1. cervikální hlen –⁠ mění se jeho konzistence, stává se permanentně hustým, a proto je trvale obtížně prostupný pro spermie;
2. endometrium –⁠ atrofuje, což snižuje možnost nidace;
3. ovaria –⁠ přímý vliv DMPA na ovaria není podrobněji objasněn.

Indikace

Základní  indikací a v případě subkutánní formy  DMPA (přípravek Sayana) je jedinou indikací antikoncepční zabezpečení. Stejně jako kombinovanákontraceptiva má ale gestagenní HA léčebné  efekty, které vychází především z indukce amenorey. Nejznámější a zřejmě i nejčastěji využívaný je léčebný vliv na endometriózu. Depo-Provera je výhodná k léčbě recidivujících metroragií či polymenorey –⁠ pochopitelně po vyloučení organických příčin. Další pozitiva najdeme  u záchvatovitých onemocnění vázaných na perimenstruační období –⁠ např. některé formy epilepsie či migrény.

Kontraindikace

Gestagenní antikoncepce má méně kontraindikací než  kombinovaná HA a většina kontraindikací je pouze relativní. Proto je  vhodné při její preskripci individuálně zhodnotit celkový zdravotní stav ženy po linii gynekologické i všeobecně medicínské. Tab. 3 ukazuje  hlavní kontraindikace [1,2,7].Zvláště v problematice cévních  onemocnění došlo v poslední době k významnému poklesu obav  z tromboembolickéemoci (TEN) při heterozygotních trombofilních  mutacích. Vysoce individuální přístup je rovněž na místě u žen se  záchvatovitými onemocněními vázanými na premenstruační a menstruační  období (epilepsie, migréna).

Zvláštní skupinou jsou některými autory nazývané „subjektivní  kontraindikace“ [2]. Zájemkyně o metodu se obávají amenorey (na druhou stranu ta je částí žen vítána) či atypických krvácení. Mnoho žen má  obavy z gestagenně podmíněných změn, jako je pokles libida, zhoršení  akné, retence tekutin, depresivní ladění apod. Jistě se v ordinaci  s těmito pocity setkáváme, nicméně často mají jiné příčiny než  antikoncepci. Opět je nutný vysoce individuální přístup ke každé  pacientce.

Onkologická problematika

V onkologické oblasti má DMPA (Depo-Provera) dvojí  tvář –⁠ je využíván v některých indikacích jako adjuvantní terapie (karcinom prsu a endometria), na druhou stranu není zcela jasný jeho  vztah ke vzniku karcinomu prsu. Vůči ostatním lokalizacím nebyl  prokázánzvýšený výskyt onkologických onemocnění, naopak byl prokázán  protektivní efekt před karcinomem endometria.

V otázce vztahu ke karcinomu prsu je světová odborná literatura značně  nejednotná. Některé studie ukázaly na mírně zvýšený výskyt během užívání DMPA, jiné toto neprokazují (vč. největší WHO studie) [3,6]. Zdá se, že případné riziko vzniku karcinomu prsu stoupá s věkem uživatelky, v němž začala s gestagenní HA, a nezáleží na délce užívání. Po vysazení DMPA  se frekvence karcinomu prsu vyrovnává ve skupině užívajících  i neužívajících. Není zcela jasné, zda se jedná o přímý farmakologický  vliv, či lepší záchyt v rámci důslednější kontroly žen s HA. Shoda  panuje v doporučení neužívat DMPA pět let po vyléčení karcinomu prsu  a v případě nasazení konzultovat postup s onkologem.

Vztah k osteoporóze

Suprese hypothalamo–hypofyzární –⁠ ovariální osy vede  k nižším hladinám estrogenů v periferních tkáních. V důsledku toho  dochází k lehké aktivaciosteoklastů a převaze jejich aktivitynad  činností osteoblastů, což ústí v mírnýúbytek kostní hmoty. Po vysazení  DMPA se v horizontu 1–3 let vrací kostní denzita do výchozích hodnot [4,7].

Vliv DMPA je problematický v období zrání kostní hmoty (tj. v menstruačním stáří 2–8 let), což odpovídá věku do 20–23 let. V této  životní etapě je DMPA doporučován pouze u žen, které nemohou užívat  hormonální antikoncepci s estrogeny. Někteří autoři doporučují  i periodickou estrogenní suplementaci u mladých uživatelek.

Zrcadlovým obrazem dospívání je věk nad 40 let, kdy postupně ubývá  ovulačních cyklů, klesají hodnoty estrogenů a u žen se začínají  projevovat příznaky osteopenie až osteoporózy. U žen v této věkové  skupině užívajících DMPA je vhodné provádět pravidelná denzitometrická  vyšetření, osobně mám dobrou zkušenost s preventivním podáváním vápníku  a hlavně vitaminu D.

Při porovnání Sayany s Depo-Proverou byl u Sayany zjištěn nižší pokles  kostní denzity v prvních dvou letech, ve třetím roce se rozdíly  vyrovnaly. Bohužel nejsou k dispozici dlouhodobější studie.

Kontrola cyklu

Depotní gestagenní antikoncepce vede k dlouhodobé  amenoree, což je částí pacientek vítáno, pro jiné ženy je to obtížně  akceptovatelné. Hlavně v prvních měsících se setkáváme s častějším špiněním. S délkou užívání se frekvence menstruace i špinění snižuje. Po prvním roce má úplnou amenoreu skoro 60 % žen, po dvou letech téměř 80 %. Dle některých autorů je frekvence atypických krvácení vyšší u žen  s BMI pod 25 [1,7]. Nezapomínejme na to, že významná část atypických  krvácení z rodidel je dána zánětlivými změnami (především poševními) a s antikoncepční metodou přímo nesouvisejí. Před nasazením DMPA je  nutné pacientku poučit o změnách v menstruačním cyklu.

Spolehlivost

Odstranění lidské chyby výrazně redukuje výskyt chyb  tak charakteristických pro tabletové formy. Pearl index pro první rok je vyčíslen na 0,3–1, s délkou užívání jeho hodnota klesá. Spolehlivost  není vázána na BMI. Oproti tabletovým formám též odpadá problematika  časových posunů při cestování.

Obnovení fertility

Depotní charakter a individuální míra vstřebávání  DMPA vedou ke značné variabilitě v obnově pravidelného cyklu a návratu  plodnosti. Bezprostředně po vypršení 14týdenního intervalu od poslední  injekce se mohou objevit sporé ovulace (již i týden po uplynutí  intervalu), ale u většiny žen se plná ovulační aktivita obnovuje  v průměru za cca 30 týdnů. Po roce ovuluje 97 % žen [5]. Proto je DMPA  vhodný pro ženy, které si jsou jisté tím, že po vysazení antikoncepce  nebudou zvažovat brzkou graviditu, nebo již naplnily plánovaný počet  dětí.

Méně časté vedlejší efekty

DMPA má mírný vliv na retenci tekutin, a z toho  vyplývající negativní efekty (mastalgie, otoky končetin či břicha). S retencí tekutin souvisí i možný vliv na zvýšení hmotnosti. Polovina  žen během užívání oscilovala okolo výchozí hmotnosti (± 2 kg), 12 % zhublo a 38 % přibralo [7].

Relativní převaha gestagenů se může projevit změnami v psychice, především depresivní symptomatologií, dále se můžeme setkat  s podrážděností a poklesem libida. U psychiatricky nemocných je vhodná  pečlivější kontrola, hlavně v úvodu léčby.

Metabolické vlivy DMPA nejsou výrazné, u části pacientek může dojít ke  snížení glukózové tolerance. Ovlivnění jaterních trestů je minimální.

Lékové interakce

Interakce s jinými léky byly zaznamenány vzácně, mírný vliv mohou mít širokospektrá antibiotika, phenobarbital a rifampicin.

Výhody a nevýhody metody

V tab. 4 jsem se pokusil shrnout hlavní pozitiva i negativa DMPA –⁠ snad by mohla být nápovědou při volbě kontraceptiva.

Cílové skupiny

Vzhledem k minimu kontraindikacía vysoké  spolehlivosti je DMPA vhodným kontraceptivem pro velmi širokou škálu  žen. Nejtypičtější indikace ukazuje tab. 5.

Zdůraznil bych výhodnost užití u mentálně handicapovaných žen. Zvláště  ženy s nižší mírou postižení často navazují partnerské vztahy včetně  sexuálních. I přes mentální handicap je velká část žen plodných. Jejich  partneři jsou (až na výjimky) analogicky handicapováni a obtížně si  poradí s nehormonálními metodami (prezervativ, coitus interruptus).

Do jisté míry obdobná situace je u narkomanek. Při plné závislosti na  tvrdých drogách obvykle nemenstruují ani neovulují. Problém nastává při  léčbě, kdy je droga omezena až vynechána. Obnovuje se plodnost  a nežádoucí gravidita často dostává ženu do stresové situace, kterou  řeší opět útěkem k droze.

Cenová relace DMPA je velmi výhodná, což ocení ženy s ekonomickými  problémy –⁠ na mateřské dovolené, nezaměstnané, sociálně vyloučené apod.

Správná aplikace

Sayana je distribuována ve formě vodné suspenze  v plněné injekční stříkačce. Pro optimální efekt je vhodné před použitím dobře protřepat a vyčkat dosažení pokojové teploty. Aplikaci provádí  lékař či jím pověřený zdravotnický pracovník standardním subkutánním  způsobem do přední části stehna či do břišní krajiny.

Při startu je optimální aplikovat antikoncepci první den menses (ev. v prvních pěti dnech cyklu) –⁠ tím je dosaženo antikoncepční zabezpečení  již v prvním cyklu. Další dávky mají být aplikovány v intervalu 13 týdnů, při prodloužení nad 14 týdnů klesá antikoncepční spolehlivost  a je třeba doplnit další metodiku (prezervativ, spermicid). Před další  aplikací po intervalu delším než 14 týdnů se doporučuje vyloučit  graviditu. Častější aplikace není chybou, má své opodstatnění hlavně  v prvních měsících při častějším výskytu atypických krvácení.

Při přestupu z tabletových forem HA je vhodné aplikovat první dávku do  sedmi dnů po podání poslední tablety –tím je udržena antikoncepční  kontinuita. Analogicky se postupuje při změně z vaginálního kroužku či  antikoncepční náplasti.

DMPA je možno aplikovat v kterékoli fázi cyklu, ale aplikace mimo  prvních pět dnů cyklu nedává ještě plnou antikoncepční ochranu v prvním  měsíci, a proto je vhodné doplnit další metodu. Tento postup je vhodné  uplatnit u žen s komplikovanou životní situací (narkomanky, sociálně  slabé) nebo u pacientek s nepořádnou docházkou na gynekologii.

Po porodu je také možno užít DMPA. U žen, které primárně vědí, že  nebudou kojit (z jakékoli příčiny), je optimální aplikovat první  injekci do pěti dnů po porodu k dosažení brzké maximální antikoncepční  účinnosti. U kojících žen se obvykle aplikuje 3–6 týdnů po porodu.

Závěr

Sayana představuje novou verzi klasického přípravku  DMPA. Zachovává si vlastnosti DepoProvery, ale vzhledem k nižšímu  hormonálnímu obsahu má méně výrazné vedlejší gestagenně podmíněné  efekty. Je vhodná pro ženy s ukončeným vývojem kostní hmoty (tj. nad 20–23 let). Vzhledem k menšímu počtu zdravotních kontraindikací je  zajímavá pro ženy s komplikovanějším zdravotním stavem. Nízká cena je  atraktivní především pro sociálně slabší ženy, jednoduchost užívání pak  pro ženy, které nejsou schopny pečlivého braní tablet. Absence estrogenů indikuje MDPA u žen, které netolerují estrogeny. Před nasazením je  nutný důkladný edukační rozhovor o možném vlivu na nepravidelné špinění  a krvácení.

Doručeno do redakce: 11. 7. 2011

Přijato po recenzi: 25. 7. 2011

MUDr. Miroslav Havlín

ADC Sanatorium, Praha

HavlinM@seznam.cz