Kolorektální karcinom a komorbidity – význam pro chirurgickou praxi

Overview

Kolorektální karcinom (CRC) představuje celosvětově jedno z nejčastějších maligních onemocnění. Jeho etiologie i prognóza jsou významně modifikovány řadou komorbidit, které mohou ovlivňovat jak riziko vzniku nádoru, tak průběh onemocnění a odpověď na léčbu.

Diabetes mellitus 2. typu, nespecifické střevní záněty, metabolický syndrom, obezita, hypertenze, chronická onemocnění ledvin a chronická obstrukční plicní nemoc jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje kolorektálního karcinomu a nepříznivě ovlivňují jeho prognózu. V případě obstrukční spánkové apnoe existují náznaky možné asociace, nicméně dosavadní data jsou nejednotná a neumožňují jednoznačný závěr. U ageneze zubů byla popsána souvislost s mutacemi genu AXIN2 kódujícího regulační protein axin-2, jež mohou odrážet familiární predispozici ke vzniku kolorektálního karcinomu. Patofyziologické mechanismy propojující uvedené komorbidity s kolorektálním karcinomem zahrnují zejména chronický zánět, inzulinovou rezistenci, poruchy metabolické a imunologické regulace, hypoxické faktory a genetické predispozice.

Kolorektální karcinom je tedy multifaktoriální onemocnění, jehož riziko vzniku i prognóza jsou zásadně ovlivňovány komorbiditami pacienta. Porozumění těmto vztahům má klíčový význam pro optimalizaci preventivních strategií, screeningových programů i individualizace léčebných postupů u pacientů s CRC.

Klíčová slova:

obezita – idiopatické střevní záněty – diabetes mellitus – kolorektální karcinom – chronické onemocnění ledvin – metabolický syndrom – chronická obstrukční plicní nemoc – komorbidity

ÚVOD

Kolorektální karcinom (CRC) patří mezi nejčastější zhoubné nádory a představuje významnou příčinu morbidity i mortality. Kromě tradičních rizikových faktorů, jako jsou věk, strava bohatá na červené maso, kouření či genetická predispozice, se čím dál více pozornosti věnuje roli komorbidit. Navzdory pokroku v oblasti prevence, screeningu, chirurgické techniky a systémové onkologické léčby je prognóza pacientů s CRC stále výrazně ovlivněna individuálními charakteristikami nemocného, zejména přítomností komorbidit. Tyto přidružené choroby se podílejí nejen na samotném riziku vzniku kolorektálního karcinomu, ale mají zásadní vliv rovněž na průběh onemocnění, odpověď na léčbu a dlouhodobé přežití, tedy celkovou prognózu.

Z pohledu chirurgické praxe nabývají komorbidity na zvláštním významu. Ovlivňují indikaci k operačnímu výkonu, výběr chirurgické strategie, perioperační riziko i výskyt pooperačních komplikací. Současně představují důležitý faktor dlouhodobé prognózy, neboť mohou limitovat možnosti adjuvantní léčby a zvyšovat celkovou mortalitu nezávisle na stadiu nádoru. Vzhledem ke stárnutí populace a narůstající prevalenci chronických onemocnění se chirurgové stále častěji setkávají s pacienty s CRC a komplexní polymorbiditou, což klade zvýšené nároky na interdisciplinární přístup a individualizované rozhodování.

Mezi nejčastěji sledované komorbidity patří diabetes mellitus, nespecifické střevní záněty, metabolický syndrom, obezita, hypertenze, chronická onemocnění ledvin a chronická obstrukční plicní nemoc. U obstrukční spánkové apnoe se předpokládá vztah s kolorektálním karcinomem, avšak prozatím nejsou dostatečná data pro jednoznačný závěr. Specifickou oblastí výzkumu jsou také méně běžné souvislosti, jako například ageneze zubů spojená s genetickými mutacemi. Tento článek shrnuje současné poznatky o vztahu CRC k uvedeným chorobám a jejich klinický význam. Přehled základních komorbidit, jejich rizik a dopadu na prognózu shrnuje tab. 1.

Tab. 1  Souhrnná tabulka komorbidit a jejich vztahu ke kolorektálnímu karcinomu

DIABETES MELLITUS

Diabetes mellitus, zejména 2. typu, je opakovaně potvrzován jako nezávislý rizikový faktor vzniku CRC. Metaanalýzy zahrnující miliony pacientů prokazují, že osoby s diabetem mají o 22–30 % vyšší riziko rozvoje CRC ve srovnání s nediabetickou populací, a to bez ohledu na pohlaví, geografickou oblast či histologický podtyp nádoru. Zvýšené riziko bylo popsáno také u mladších pacientů s časným nástupem kolorektálního karcinomu (1–3).

Diabetes negativně ovlivňuje i prognózu pacientů s CRC. U diabetiků je opakovaně zaznamenáváno nižší pětileté přežití (o 16–19 %), vyšší celková mortalita a častější úmrtí na kardiovaskulární onemocnění i obecně na maligní procesy (4, 5).

Z patofyziologického hlediska hrají klíčovou roli metabolické a hormonální změny provázející diabetes. Chronická inzulinová rezistence je spojena s hyperinzulinémií stimulující proliferaci buněk kolorektální sliznice, inhibující apoptózu a zvyšující biologickou dostupnost inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1), jenž podporuje růst a přežívání nádorových buněk. Zvýšené koncentrace inzulinu a IGF-1 aktivují signální dráhy podporující buněčný růst, proliferaci a také inhibici apoptózy, čímž přispívají k rozvoji i progresi kolorektálního karcinomu. Dlouhodobá hyperglykémie indukuje oxidační stres s nadprodukcí reaktivních forem kyslíku, poškozením DNA a podporou zánětlivých procesů i remodelace nádorového mikroprostředí. Chronický zánět nízkého stupně a dysfunkce tukové tkáně pacientů s diabetem jsou spojeny se zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů a adipokinů, podporujících angiogenezi a karcinogenezi prostřednictvím změn v sekreci leptinu a adiponektinu. K dalším mechanismům zvyšujícím riziko CRC u diabetiků patří poruchy střevní motility, prodloužená expozice střevní sliznice karcinogenům a alterace střevního mikrobiomu (6, 7).

Diabetes tak významně zvyšuje riziko vzniku kolorektálního karcinomu a současně nepříznivě ovlivňuje jeho prognózu. Z klinického hlediska je proto zásadní důraz na prevenci, včasný screening a individualizovaný terapeutický přístup u pacientů s diabetem s ohledem na zvýšené riziko CRC.

OBEZITA

Významným rizikovým faktorem pro CRC je viscerální obezita, tedy zvýšené ukládání tuku v játrech, slinivce a dalších nitrobřišních tkáních. To je podstatou souběhu s diabetem, diabetickou dyslipidémií a arteriální hypertenzí, označovaného jako metabolický syndrom. Výzkumy ukazují, že tyto patofyziologické mechanismy zvyšují incidenci i mortalitu CRC napříč věkovými skupinami, včetně časně vznikajícího CRC (8–10).

Metabolický syndrom je spojen s přibližně 20–40% zvýšením rizika CRC, přičemž riziko narůstá s počtem přítomných komponent (abdominální obezita, hyperglykémie, hypertenze, dyslipidémie). Obezita sama o sobě zvyšuje riziko CRC o 25–57 %, přičemž vyšší riziko je pozorováno u mužů a při abdominální (viscerální) obezitě. Významný je také nárůst časně vznikajícího CRC u mladších osob s metabolickým syndromem (11, 12).

Patofyziologické mechanismy zahrnují chronický zánět nízkého stupně, inzulinovou rezistenci, hyperinzulinémii, zvýšené koncentrace IGF-1, změny v sekreci adipokinů (leptin, adiponektin) a dysregulaci střevního mikrobiomu. Viscerální tuk je metabolicky aktivnější než subkutánní a produkuje prozánětlivé cytokiny a hormony, které podporují karcinogenezi. Metabolický syndrom, respektive viscerální obezita tak vytvářejí prostředí příznivé pro vznik a progresi CRC (13).

Přítomnost metabolického syndromu negativně ovlivňuje přežití pacientů s CRC, zejména pokud jsou oba faktory přítomné současně. Obezita a metabolická dysregulace jsou spojeny s horší odpovědí na léčbu a vyšší mortalitou. Důležitá je i role prevence –⁠ redukce viscerálního tuku a zlepšení metabolických parametrů může snížit riziko CRC (9, 14, 15).

HYPERTENZE

Hypertenze patří mezi nejčastější komorbidity pacientů s CRC a současně představuje nezávislý rizikový faktor pro vznik tohoto onemocnění. Epidemiologické studie ukazují, že zvýšený krevní tlak je spojen s vyšším rizikem CRC, zejména u mužů a mladších věkových skupin (16,17).

Metaanalýzy a velké populační studie potvrzují, že hypertenze zvyšuje riziko CRC přibližně o 15–22 %, přičemž vyšší riziko je zaznamenáno u mužů než u žen. Riziko dále narůstá se závažností hypertenze –⁠ například neléčená hypertenze 2. stupně je spojena s 17% zvýšeným rizikem CRC oproti normálním hodnotám krevního tlaku. Tento vztah přetrvává i po zohlednění dalších rizikových faktorů, jako jsou obezita, diabetes nebo dyslipidémie (16, 17).

Přesné patofyziologické mechanismy propojující hypertenzi a CRC nejsou zcela objasněny. Předpokládá se však, že chronické dráždění cévního endotelu vede k zánětu a oxidačnímu stresu, podporuje buněčnou proliferaci a inhibici apoptózy. Aktivace renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) stimuluje zánět a proliferaci, zatímco endotelová dysfunkce snižuje ochranný účinek oxidu dusnatého a podporuje prozánětlivé dráhy. Hypertenze rovněž zvyšuje aktivitu matrixových metaloproteináz, které remodelují extracelulární matrix, podporují angiogenezi a usnadňují invazi nádorových buněk. Koexistence s dalšími rizikovými faktory, zejména obezitou a diabetem, může riziko CRC dále zvyšovat (18, 19).

IDIOPATICKÉ STŘEVNÍ ZÁNĚTY

Kolorektální karcinom je jednou z nejzávažnějších komplikací idiopatických střevních zánětů (IBD), mezi které patří ulcerózní kolitida a Crohnova choroba. Ve srovnání s běžnou populací mají pacienti s IBD významně zvýšené riziko vzniku CRC, přičemž toto riziko je ovlivněno délkou trvání onemocnění, rozsahem a aktivitou zánětu, přítomností primární sklerozující cholangitidy, rodinnou anamnézou CRC a dalšími faktory (21, 22).

Riziko CRC u pacientů s IBD je 1,5–2× vyšší než v běžné populaci, přičemž u ulcerózní kolitidy je vyšší než u Crohnovy choroby postihující kolon. CRC se u těchto pacientů často objevuje v mladším věku a má agresivnější průběh (20, 22).

Patogeneze IBD-asociovaného CRC se liší od sporadického CRC. Klíčovou roli hraje chronický zánět, který vede k sekvenci „zánět –⁠ dysplazie –⁠ karcinom“. Opakované poškození a regenerace epitelu, produkce prozánětlivých cytokinů (např. TNF, IL-6, IL-17), aktivace signálních drah (NF-κB, STAT3) a změny mikrobiomu vytvářejí prostředí příznivé pro vznik CRC. Významný je i oxidační stres, kdy aktivované imunitní buňky v zánětlivém prostředí produkují reaktivní kyslíkové a dusíkaté radikály, které poškozují DNA epitelových buněk, vedou k mutacím v klíčových genech (např. TP53) a podporují genomovou nestabilitu. Dlouhodobý zánět podporuje mutagenezi, epitelovou regeneraci a selekční tlak na vznik dysplazie a karcinomu (20, 23, 24).

Prognóza CRC u pacientů s IBD je obecně horší než u sporadického CRC, což souvisí s častější multifokalitou, pravostrannou lokalizací a nižší kurabilitou. Pacienti s IBD-CRC mají rovněž vyšší riziko komplikací po chirurgické léčbě (22, 25).

CHRONICKÁ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN

Chronická onemocnění ledvin (CKD) jsou významně spojena se zvýšeným rizikem vzniku kolorektálního karcinomu a ovlivňují také průběh a výsledky jeho léčby. Velké populační studie a metaanalýzy ukazují, že pacienti s CKD mají významně vyšší riziko vzniku CRC ve srovnání s běžnou populací. U pacientů s CKD je udáváno zvýšení rizika rozvoje CRC o 18–79 %. Zvýšené riziko je přítomné jak u pacientů před dialýzou, tak po transplantaci ledviny, přičemž výrazně vyšší riziko bylo pozorováno zejména u žen s kombinací CKD a diabetu (26, 27).

Patofyziologické mechanismy zahrnují hromadění uremických toxinů, které aktivují signální dráhy Akt/β-katenin/c-Myc a AhR/c-Myc v nádorových buňkách, podporující proliferaci a zvyšující citlivost buněk na růstové faktory. Chronický systémový zánět charakteristický pro CKD zprostředkovaný dlouhodobou expozicí prozánětlivým cytokinům podporuje mutagenezi, angiogenezi a rezistenci nádorových buněk vůči apoptóze. Zvýšený oxidační stres, způsobený nadprodukcí reaktivních forem kyslíku a poklesem antioxidační kapacity, přispívá k poškození DNA a podporuje nádorový růst. U pacientů s CKD, zejména po transplantaci ledvin nebo při dlouhodobé imunosupresivní terapii, se uplatňuje také porucha imunitního dohledu nad nádorovými buňkami, což zvyšuje riziko malignit včetně CRC. Pokročilá stadia CKD jsou rovněž spojena s dysfunkcí střevní bariéry a alterací střevního mikrobiomu, což může dále podporovat neoplastické změny kolorektální sliznice (26, 28, 29).

CKD je častou komorbiditou u pacientů s CRC, zejména ve vyšším věku. Přítomnost CKD zvyšuje riziko perioperačních komplikací, zejména kardiovaskulárních a infekčních, a prodlužuje délku hospitalizace. U pacientů na dialýze je mortalita po operaci CRC až čtyřnásobně vyšší (29, 30).

CHRONICKÁ OBSTRUKČNÍ PLICNÍ NEMOC

Kolorektální karcinom a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) jsou časté chronické nemoci, které se často vyskytují současně, zejména u starších pacientů. Nové výzkumy ukazují, že CHOPN nejen zvyšuje riziko vzniku CRC, ale také negativně ovlivňuje prognózu pacientů s tímto onemocněním.

Studie potvrzují, že CHOPN je nezávislým rizikovým faktorem pro vznik CRC. Randomizované analýzy prokázaly, že CHOPN zvyšuje riziko rozvoje a progrese CRC. Sdílené genetické faktory a chronický zánět typický pro CHOPN přispívají k rozvoji kolorektálního karcinomu. Dále byly popsány poruchy metabolismu polynenasycených mastných kyselin, zejména změny v poměru omega-3 a omega-6 mastných kyselin, které mohou modulovat zánětlivou odpověď a podporovat karcinogenezi (31, 32).

Významnou roli hraje také zvýšený oxidační stres vedoucí k poškození DNA a podpoře nádorového růstu. Chronický zánět a s ním spojená imunitní dysregulace mohou snižovat schopnost imunitního systému rozpoznávat a eliminovat nádorové buňky. Systémové projevy CHOPN navíc mohou ovlivňovat složení střevního mikrobiomu, čímž dále podporují zánětlivé a karcinogenní procesy v kolorektální sliznici (31, 32).

Pacienti s CRC a současnou CHOPN mají významně vyšší mortalitu. Přítomnost CHOPN rovněž zvyšuje riziko perioperačních komplikací, potřebu reoperací a úmrtnost po chirurgické léčbě CRC napříč všemi stádii nádoru (32).

Přítomnost CHOPN u pacientů s CRC vyžaduje zvýšenou pozornost při léčbě a sledování, s ohledem na vyšší riziko komplikací a horší prognózu, a to jak v rámci chirurgické, tak onkologické péče (32).

OBSTRUKČNÍ SPÁNKOVÁ APNOE

Obstrukční spánková apnoe (OSA) byla zkoumána jako možný rizikový faktor pro vznik kolorektálního karcinomu, avšak výsledky studií jsou dosud nejednoznačné. Některé metaanalýzy a kohortové studie naznačují, že OSA může být spojena se zvýšeným rizikem CRC, jiné studie však tuto souvislost nepotvrzují nebo uvádějí pouze slabý či nevýznamný vztah (33, 34).

U pacientů s CRC a současnou OSA může být průběh onemocnění horší. Některé studie ukazují, že OSA je nezávislým negativním prognostickým faktorem –⁠ pacienti s OSA mají kratší přežití bez progrese i celkové přežití ve srovnání s pacienty bez OSA. OSA je rovněž spojena s vyšším rizikem lymfatických metastáz u CRC (35, 36).

Klíčovou roli zde hraje intermitentní hypoxie způsobená OSA, která aktivuje hypoxií indukovaný faktor (HIF-1) a další signální dráhy podporující růst a agresivitu nádoru. U pacientů s CRC a OSA byly rovněž popsány změny v expresi mikroRNA, které modulují geny zapojené do proliferace, migrace a přežití nádorových buněk, a tím ovlivňují prognózu (36).

Obstrukční spánková apnoe může tedy zvyšovat riziko vzniku i zhoršovat prognózu kolorektálního karcinomu, přičemž biologické mechanismy karcinogeneze jsou již poměrně dobře popsány, i když epidemiologická data zatím nejsou zcela konzistentní.

AGENEZE ZUBŮ (HYPODONCIE, OLIGODONCIE) A HYPOPLAZIE ČELISTI

Ageneze zubů, zahrnující hypodoncii a oligodoncii, a hypoplazie čelisti jsou vývojové anomálie, které mohou sdílet genetické pozadí s některými typy nádorů, včetně CRC. Nejvýznamnější je zde role genu AXIN2, jehož mutace byly opakovaně spojeny jak s familiární agenezí zubů, tak s predispozicí ke CRC (37, 38, 40).

Mutace v genu AXIN2, který je součástí signální dráhy Wnt, byly popsány u rodin s těžkou oligodoncií a současným výskytem CRC nebo polypózy. Tyto mutace narušují regulaci buněčné proliferace a diferenciace během vývoje zubů i střevní sliznice. Další geny, například MSX1, PAX9 či FGF3, mohou být rovněž zapojeny do obou procesů, i když jejich přímá souvislost s CRC je méně prokázaná (39, 40).

Většina studií ukazuje, že u obecné populace s agenezí zubů není riziko CRC významně zvýšené. Naopak u osob s těžkou oligodoncií a familiárním výskytem CRC je riziko vyšší. Velké populační studie naznačují, že ageneze zubů může sloužit jako marker časného výskytu některých nádorů, včetně CRC, zejména u mladších dospělých. Přítomnost ageneze zubů by proto měla vést k pečlivé rodinné anamnéze a případně genetickému vyšetření, pokud se v rodině vyskytuje CRC (38, 41).

Přímá souvislost mezi hypoplazií čelisti a CRC nebyla v dostupné literatuře prokázána. Hypoplazie čelisti může být součástí syndromů spojených s agenezí zubů, přičemž riziko CRC je zvýšené zejména při přítomnosti mutací v AXIN2 (37, 38).

ZÁVĚR

Kolorektální karcinom je multifaktoriální onemocnění, jehož vznik i prognózu významně ovlivňuje přítomnost komorbidit. Diabetes, IBD, obezita, hypertenze, CKD a CHOPN jsou spojeny s vyšším rizikem CRC a s horší prognózou pacientů. OSA a ageneze zubů představují oblasti, které vyžadují další výzkum.

Z klinického hlediska by měli chirurgové i onkologové u pacientů s těmito komorbiditami zohlednit vyšší riziko CRC a zvážit individualizovaný screening a léčbu. U diabetiků či pacientů s CKD je vhodné včasné vyšetření kolonoskopií. Zlepšení kontroly metabolických a zánětlivých parametrů, léčba obezity a hypertenze či optimalizace spánku u pacientů s OSA může přispět ke snížení rizika CRC.

Do budoucna je nezbytné zaměřit výzkum na prospektivní studie a genetické analýzy, které umožní lepší stratifikaci rizika a přispějí k personalizované péči o pacienty s CRC.

Poděkování

Tato práce byla podpořena grantem MZ ČR č. AZV NW24-10-00204.

Seznam použitých zkratek

CKD   chronické onemocnění ledvin

CRC   kolorektální karcinom

DM     diabetes mellitus

CHOPN         chronická obstrukční plicní nemoc

HIF-1 hypoxií indukovaný faktor 1

IBD     idiopatické střevní záněty

IGF-1 inzulinu podobný růstový faktor 1

IL        interleukin

MS      metabolický syndrom

NF-κB nukleární faktor kappa B

OSA    obstrukční spánková apnoe

RAAS renin-angiotenzin-aldosteronový systém

STAT3            signal transducer and activator of transcription 3 (transkripční faktor)

RNA   ribonukleová kyselina

TNF    tumor nekrotizující faktor