NALIRIFOX v liečbe metastatického karcinómu pankreasu: dobrá klinická odpoveď pri redukovanej dávke – kazuistika

Overview

Úvod: Adenokarcinóm pankreasu patrí medzi najagresívnejšie malignity s nepriaznivou prognózou. Nový chemoterapeutický režim NALIRIFOX preukázal v štúdii NAPOLI-3 zlepšenie celkového prežívania a doby do progresie v 1. línii liečby metastatického ochorenia. Opis prípadu: Prezentujeme kazuistiku 59-ročného pacienta s už primárne metastatickým adenokarcinómom pankreasu, u ktorého bola započatá paliatívna chemoterapia v režime NALIRIFOX. Napriek potrebe opakovaných redukcií dávok pre toxicitu bola dosiahnutá parciálna odpoveď ochorenia s následnou dlhodobou stabilizáciou. Celkové trvanie liečebnej odpovede presiahlo 18 mesiacov. Záver: Kazuistika dokumentuje účinnosť a klinickú využiteľnosť režimu NALIRIFOX v reálnej praxi. Zároveň poukazuje na význam individualizácie liečby a manažmentu toxicity, ktoré umožňujú dlhodobé podávanie liečby a dosiahnutie kontroly ochorenia.

Klíčová slova:

adenokarcinóm pankreasu – metastatické ochorenie – NALIRIFOX – paliatívna chemoterapia – kazuistika

Úvod

Adenokarcinóm pankreasu (PDAC) patrí k malígnym ochoreniam s nepriaznivou prognózou, so stúpajúcou incidenciou a prakticky nemennou mortalitou. Nepriaznivá prognóza tohto ochorenia vyplýva aj z neskorej diagnostiky, až 80 % pacientov je v dobe stanovenia diagnózy v metastatickom alebo neresekabilnom štádiu [1]. V praxi zaužívanou a štandardne používanou liečbou v 1. línii metastatického štádia je liečba kombinovaným režimom gemcitabín + nab-paklitaxel alebo FOLFIRINOX [2–4]. Tieto režimy v praxi donedávna predstavovali štandard liečby s pomerne dobrým efektom a známym profilom toxicity.

Nový režim NALIRIFOX (nanolipozomálny irinotekan + 5-fluorouracil + leukovorín + oxaliplatina) preukázal v klinickej štúdii fázy III NAPOLI-3 zlepšenie celkového prežívania (OS) a doby do progresie (PFS) v porovnaní s režimom gemcitabín + nab-paklitaxel u neliečených pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu (mPDAC). Do štúdie bolo zapojených celkovo 770 pacientov, ktorí boli randomizovaní v pomere 1 : 1 (NALIRIFOX 383 pacientov a gemcitabín + nab-paklitaxel 387 pacientov). Medián celkového prežívania (mOS) bol 11,1 mesiaca (95% CI 10,0–12,1) u pacientov liečených režimom NALIRIFOX oproti 9,2 mesiacom (95% CI 8,3–10,6) u skupiny liečenej režimom gemcitabín + nab-paklitaxel. Medián doby do progresie (mPFS) bol 7,4 mesiaca pri režime NALIRIFOX vs. 5,6 mesiaca pri režime gemcitabín + nab-paklitaxel. Výskyt závažných (grade 3–4) nežiaducich účinkov bol podobný v oboch skupinách (~ 86–87 %). Podávanie režimu NALIRIFOX bolo spojené s vyšším výskytom hnačky (20,3 vs. 4,5 %), hypokaliémie (15,1 vs. 4,0 %) a nevoľnosti (11,9 vs. 2,6 %), hematologická toxicita (neutropénia, anémia) bola menej častá než v kontrolnej skupine [5].

Dodatočná analýza štúdie NAPOLI-3 dokonca dokázala, že redukcia dávok alebo odklad liečby nezhoršil odpoveď na liečbu a bol zaznamenaný dlhší mOS [6].

 

Kazuistika

Táto kazuistika predstavuje prípad 59-ročného muža s pozitívnou onkologickou rodinnou anamnézou (matka karcinóm hrubého čreva, otec karcinóm obličky, starý otec z otcovej strany karcinóm žalúdka), s osobnou anamnézou malígneho melanómu femorálnej oblasti ľavej dolnej končatiny (štádium I) po radikálnej extirpácii v roku 2018 v sledovaní. Pacient je exfajčiar, alkohol konzumuje príležitostne, bez známej alergickej anamnézy.

V júli 2024 bol akútne hospitalizovaný na Chirurgickom oddelení Fakultnej nemocnice Trenčín pre hematemézu a dyspeptický syndróm. Pri urgentnej gastrofibroskopii bol odhalený kompletne stenotický pylorus, ktorý bol nepriechodný pre endoskop, sekundárne bol prítomný Mallory-Weissov syndróm. V rámci pátrania po príčine pylorostenózy bolo doplnené kontrastné CT, kde bol popísaný nález hypodenznej expanzívnej lézie v oblasti chvosta pankreasu veľkosti 30 mm, okolité infiltráty pri žalúdku do 15 mm, pod chvostom pankreasu do 8mm, zhrubnutá stena pyloru s prestenotickou dilatáciou žalúdka. Okrem toho bol popísaný aj nehomogénny tuk v okolí chvosta tiahnúci sa k hílu sleziny, na Gerotovu fasciu a k nadobličke, popri stene malej kurvatúry žalúdka a tela pankreasu k pyloru. V nehomogénnom tuku boli zavzaté infiltrované vetvy véna a arteria lienalis, arteria gastrica sinistra a vena portae. Okolité lymfatické uzliny (LU) boli nezväčšené, ileocekálne popísané viaceré sublimitné LU do mm, oválna lézia subcekálne v dif. dg. (obr. 1, 2).

 

Po piatich dňoch hospitalizácie pacient podstúpil chirurgický výkon pre malígnu pylorickú obštrukciu. Výkon bol paliatívny, cieľ bolo zachovanie pasáže a odber vzorky na histológiu. Perioperačne bol v oblasti pyloru a hlavy pankreasu popísaný veľký tumor, po mobilizácii duodena bol jeden konglomerát pylorus a hlava pankreasu a ďalší infiltrát bol aj v oblasti ductus cysticus, ktorý sa šíril po hornej hrane pankreasu a po malej kurvatúre žalúdka až k chvostu pankreasu. Infiltrát v oblasti pyloru a hlavy pankreasu bol pravdepodobnou príčinou obštrukcie pyloru. V pečeni perioperačne nález belavých ložísk, 2 infiltrátov na tenkom čreve a 1 infiltrátu na hrubom čreve. Nález bol hodnotený ako neresekabilný. Realizovaná čiastočná resekcia ilea (30 cm čreva s infiltrátmi), excidované jedno ložisko na pečeni a realizovaná gastroenterostómia side-to-side antecolica s. Braun. Vzhľadom na ľahkú hyperbilirubinémiu predoperačne a zavzatie ductus cysticus konglomerátom bola počas paliatívneho chirurgického výkonu realizovaná aj choledochoduodenostómia ako paliatívny výkon pre riziko rozvoja alebo progresie biliárnej obštrukcie.

Histologicky bol v omente a v tenkom čreve potvrdený adenokarcinóm pankreasu so zmiešanou intestinálnou a skvamóznou diferenciáciou, grade 2, mikrosatelitovo stabilný. Ložisko v pečeni nepotvrdilo metastatické šírenie do pečene.

Vzhľadom na výkonnostný stav ECOG 0 bola indikovaná 1. línia paliatívnej chemoterapie NALIRIFOX.

Pred začatím liečby bol pacientovi zavedený PICC-line do ľavej hornej končatiny. Liečba bola začatá v auguste 2024, podávaný režim NALIRIFOX (nanolipozomálny irinotekan 50 mg/m², oxaliplatina 60 mg/m², leukovorín 400 mg/m² a 5-fluorouracil 2 400 mg/m²) bol pri každom cykle doplnený rastovým faktorom (pegfilgrastím). Rozhodnutie o použití rastového faktoru bolo individuálne zvážené pracoviskom v rámci primárnej profylaxie febrilnej neutropénie pri intenzívnom 14-dňovom režime u pacienta po urgentnom chirurgickom výkone.

Cykly chemoterapie sa opakovali každých 14 dní. Prvý cyklus bol podaný v redukovanej 75% dávke k odsledovaniu tolerancie. Pacient liečbu toleroval relatívne dobre –⁠ prítomná len mierna nauzea a redšia stolica. Od 3. cyklu bola dávka navýšená na 100 % pre dobrú toleranciu, pre výraznú leukocytózu prechodne zmena pegfilgrastímu na filgrastím. Pre hepatopatiu a hnačky grade 2 musel byť štvrtý cyklus podaný s odkladom 1 týždeň. V medziobdobí bolo u pacienta po vlastnej osi doplnené NGS genetické vyšetrenie, ktoré potvrdilo prítomnosť somatických mutácií KRAS G12D, CDKN2A Q50 a CDKN2A Y44, u pacienta nebola potvrdená mutácia BRCA1 a BRCA2.

Po piatom cykle liečby bol akútne hospitalizovaný pre hnačky, nevoľnosť a prudkú stratu hmotnosti –4 kg. Laboratórne bola prítomná mierne zvýšená zápalová aktivita (CRP 45 mg/l), na USG potvrdená kolitída hrubého čreva. Po antibiotickej a symptomatickej liečbe postupne úprava stavu, pokračoval v 6. cykle liečby, cyklus podaný v 50% dávke pre predchádzajúce komplikácie.

Prvé re-stagingové CT v novembri 2024 ukázalo výraznú regresiu tumoru chvosta pankreasu, vtedy s nekrotickou zložkou, s výraznou regresiou infiltrátov, žalúdok bez zhrubnutia steny, podľa RECIST 1.1 parciálna odpoveď (partial response, PR). Od 10. cyklu bola dávka navýšená na 60 % pre zlepšenie hepatálnych funkcií a ústup chronických hnačiek. Od 14. cyklu rozvoj áft v ústnej dutine s ústupom po lokálnom ošetrovaní (u pacienta bola vylúčená znížená aktivita DPD enzýmu). Od 15. cyklu rozvoj neurotoxicity, preto od 16. cyklu oxaliplatina vynechaná, pokračovanie v režime NALIRI v 50–60% dávke.

V máji 2025 bola na re-stagingovom CT popísaná mierna regresia veľkosti tumoru chvosta pankreasu (11 vs. 13 mm) s nekrotickou zložkou, infiltráty medzi žalúdkom a chvostom pankreasu nezistené, boli vytvorené portosystémové kolaterály v okolí žalúdka a sleziny, podľa RECIST 1.1 sa jednalo o stabilizáciu ochorenia (SD –⁠ stable disease). Pacient pokračoval v liečbe v režime NALIRI v 50% dávke, pre vynechanie oxaliplatiny už bez rastového faktora. Po 24. cykle v auguste 2025 pretrvávala regresia veľkosti tumoru chvosta pankreasu (o 45 % oproti nadir CT a 74 % oproti baseline). Pre CT veľmi malý nález reziduálnej choroby a stabilné onkomarkery bol nález prebraný aj na multidisciplinárnom mítingu ohľadom eventuálnej resekability, vzhľadom na základnú diagnózu adenokarcinómu pankreasu operačný výkon aj napriek malým rozmerom neindikovaný. Pacient nález konzultoval v Protónovom centre v Prahe, kde vzhľadom na iniciálny rozsah ochorenia (peritoneum) liečba rádioterapiou nebola indikovaná.

Pacient celkovo absolvoval 38 cyklov paliatívnej chemoterapie NALIRIFOX, od 16. cyklu v režime NALIRI pre predliečenosť a neurotoxicitu. Na kontrolnom CT vyšetrení v marci 2026 popísaná progresia veľkosti tumoru chvosta pankreasu 6 vs. 4 mm (na baseline CT 23 mm, zväčšenie o 50 % oproti nadir CT), pribudol infiltrát v omentálnej burze 7 mm, podľa RECIST 1.1 PD. Laboratórne taktiež progresia onkomarkeru CA 19-9. Kompletný prehľad oscilácie hepatálnych enzýmov počas liečby a taktiež onkomarkerov CEA a CA 19-9 je sumarizovaný v tab. 1.

 

Pacient bol v čase progresie asymptomatický, so stabilnou hmotnosťou (celkovo +3 kg za celú liečbu), bez nežiadúcich účinkov. V pláne začatie druhej línie paliatívnej chemoterapie režimom gemcitabín + nab-paklitaxel.

 

Diskusia

Adenokarcinóm pankreasu patrí medzi malignity so zlou prognózou, pričom terapeutické možnosti v metastatickom štádiu ostávajú limitované.

V prezentovanom prípade bolo ochorenie prímárne manifestované ako malígna pylorostenóza zistená až peroperačne, realizoval sa paliatívny derivačný chirurgický výkon s odberom biopsie. U obdobných pacientov možno pri dostupnosti zvažovať aj EUS navigovanú gastroenteroanastomózu, ktorá predstavuje menej invazívnu alternatívu. Táto možnosť však v danom čase nebola dostupná, a preto bol pacient riešený v akútnom chirurgickom režime.

V klinickej praxi sa v prvej línii liečby u pacientov v dobrom výkonnostnom stave využívajú najmä kombinované režimy ako FOLFIRINOX alebo gemcitabín s nab-paklitaxelom. Výber liečby závisí najmä na výkonnostnom stave pacienta, komorbiditách a očakávanej toxicite.

Novšie dáta zo štúdie NAPOLI-3 preukázali, že režim NALIRIFOX vedie k štatisticky signifikantnému zlepšeniu celkového prežívania a doby do progresie v porovnaní s kombináciou gemcitabín + nab-paklitaxel. Tento režim tak predstavuje novú liečebnú možnosť v prvej línii metastatického ochorenia, pričom jeho bezpečnostný profil je porovnateľný, avšak s odlišným spektrom nežiaducich účinkov, najmä s vyšším výskytom gastrointestinálnej toxicity.

Táto kazuistika dokumentuje účinnosť režimu NALIRIFOX v klinickej praxi, kde u pacienta došlo k dosiahnutiu parciálnej odpovede s následnou dlhodobou stabilizáciou ochorenia. Trvanie liečebnej odpovede presiahlo 18 mesiacov, čo je pri tejto diagnóze priaznivé a výrazne prevyšuje medián doby do progresie uvádzaný v štúdii NAPOLI-3 (7,4 mesiacov; 95% CI 6,0–7,7) [5]. Podobné prípady dlhodobej odpovede sú v literatúre popisované skôr ojedinele a poukazuje to na možnú podskupinu pacientov s mimoriadne priaznivou odpoveďou na liečbu. Takáto odpoveď na liečbu môže byť výsledkom viacerých faktorov. Pacient bol v čase stanovenia diagnózy vo výbornom výkonnostnom stave (ECOG 0), čo umožnilo výber kombinovaného režimu.

Významnú úlohu pri dobrej odpovedi na liečbu mohla zohrávať aj absencia metastatického postihnutia pečene, či veľmi dobrá adherencia pacienta k liečbe. Nemožno vylúčiť aj prítomnosť priaznivej biologickej charakteristiky nádoru, ktorá nie je zachytiteľná rutinnými molekulárnymi vyšetreniami, avšak identifikácia takýchto faktorov by mala byť v budúcnosti predmetom výskumu.

Významným aspektom liečby bola opakovaná potreba úpravy dávkovania. Počas liečby bola nutná opakovaná redukcia dávok pre gastrointestinálnu toxicitu, hepatopatiu a neskôr aj neurotoxicitu s následným vysadením oxaliplatiny. Napriek tomu bolo možné pokračovať v liečbe v modifikovanom režime a udržať kontrolu ochorenia. Aj tieto informácie potvrdzujú, že úprava dávok nevedie k zníženiu účinnosti, čo nám hovoria aj najnovšie dáta [6].

U pacienta sa počas liečby objavila aj kolitída. Najpravdepodobnejším liekom zodpovedným za hnačky a kolitídu je nanolipozomálny irinotekan, pri ktorom je oneskorená hnačka známou formou toxicity. Na gastrointestinálnej toxicite sa mohol spolupodieľať aj 5-fluorouracil, pričom je ale dôležité spomenúť, že u pacienta bola vylúčená DPYD mutácia. Keďže nebola realizovaná endoskopická verifikácia kolitídy s histológiou a stav sa upravil po antibiotickej a symptomatickej liečbe, ako príčinu teda predpokladáme chemoterapiu.

U pacienta bola potvrdená somatická mutácia KRAS G12D, CDKN2A Q50 a CDKN2A Y44, čo však v našich podmienkach limituje možnosti cielenej liečby a potvrdzuje význam systémovej chemoterapie ako základného terapeutického prístupu.

V klinickej praxi zostáva otázkou optimálny výber režimu v 1. línii paliatívnej chemoterapie. Režim NALIRIFOX predstavuje modernú alternatívu do 1. línie liečby mPDAC. Hoci režim NALIRIFOX preukázal superioritu voči gemcitabínu s nab-paklitaxelom, priame porovnanie s režimom FOLFIRINOX zatiaľ chýba. Výhodou oproti režimu FOLFIRINOX je odlišná farmakokinetika nanolipozomálneho irinotekanu s predĺženou expozíciou aktívnemu metabolitu SN-38 v nádorovom tkanive. Bezpečnostný profil oboch režimov je porovnateľný, avšak líši sa spektrom nežiaducich účinkov, pričom pri režime NALIRIFOX je častejšia gastrointestinálna toxicita, zatiaľ čo FOLFIRINOX je spojený s vyššou hematotoxicitou a neurotoxicitou.

Na našom pracovisku je režim FOLFIRINOX používaný u pacientov skôr v adjuvancii, preto podľa najnovších dát režim NALIRIFOX predstavuje vhodnú alternatívu v prvej línii pre pacientov vo veľmi dobrom výkonnostnom stave. V budúcnosti bude potrebné priame porovnanie týchto režimov a takisto aj identifikácia prediktívnych faktorov pre výber optimálnej liečby.

Prezentovaný prípad potvrdzuje, že režim NALIRIFOX je účinnou a klinicky využiteľnou možnosťou v liečbe metastatického adenokarcinómu pankreasu. Zároveň poukazuje na význam individualizácie liečby a dôsledného manažmentu toxicity, ktoré umožňujú dlhodobé podávanie liečby a dosiahnutie kontroly ochorenia.

 

Záver

Kazuistika dokumentuje klinický priebeh liečby pacienta s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, u ktorého bola pre výborný ECOG 0 v 1. línii liečby indikovaná paliatívna chemoterapia v režime NALIRIFOX. Napriek rozsiahlemu nádorovému postihnutiu, iniciálne prítomnej pylorickej obštrukcii a viacerým komplikáciám spojeným s liečbou (hepatotoxicita, neurotoxicita, GIT-toxicita) bolo možné dosiahnuť stabilizáciu až parciálnu regresiu ochorenia pri dlhodobom podávaní cytostatickej liečby aj napriek opakovaným redukciám dávok a aj vysadeniu oxaliplatiny.

Pacient absolvoval celkovo 38 cyklov liečby, pričom najlepšia dosiahnutá odpoveď bola podľa RECIST 1.1 PR. Tento prípad poukazuje na potenciálnu účinnosť režimu NALIRIFOX u pacientov s metastatickým adenokarcinómom pankreasu, pričom zároveň podčiarkuje význam individualizácie liečby a kontinuálneho monitorovania toxicity s priebežnou úpravou dávok podľa tolerancie pacienta.

Doručené/Submitted: 10. 5. 2026

Prijaté/Accepted: 20. 6. 2026

 

Korešpondenčná autorka

MUDr. Júlia Vidulin

Onkologická klinika

FZ TU Alexandra Dubčeka a FN Trenčín

Legionárska 594/28

911 01 Trenčín

julia.vidulin@fntn.sk