Alergia na jed blanokrídleho hmyzu

ÚVOD

Alergia na jed blanokrídleho hmyzu predstavuje vzhľadom na riziko vzniku závažných až fatálnych reakcií vážny medicínsky problém. Pri diagnostike ochorenia je, okrem potvrdenia samotnej diagnózy, dôležité aj správne určenie príčinného hmyzu, lebo znalosť príčinného alergénu je kľúčová pre výber optimálneho terapeutického postupu. Diagnostika ochorenia a stanovenie príčinného alergénu sú založené na anamnéze, in vivo a in vitro testoch. Liečba alergie na jed blanokrídleho hmyzu zahŕňa liečbu akútnych reakcií a dlhodobé liečebné stratégie s cieľom minimalizovať riziko nasledujúcich reakcií. Liečba akútnych reakcií po bodnutí hmyzom je symptomatická. K dlhodobým liečebným stratégiám patrí minimalizácia rizika následného bodnutia, preskripcia balíčka prvej pomoci a alergénová imunoterapia. Alergénová imunoterapia hmyzím jedom je okrem eliminácie alergénu jedinou špecifickou liečbou alergického ochorenia sprostredkovaného IgE protilátkami. Predstavuje vysoko účinnú liečbu, ktorá znižuje riziko vzniku závažných anafylaktických reakcií pri následných bodnutiach a zlepšuje kvalitu života.

TAXONÓMIA A ZLOŽENIE JEDU BLANOKRÍDLEHO HMYZU

Bodavý hmyz patrí do radu blanokrídlovcov (Hymenoptera). Ide o značne rozsiahly rad hmyzu, ktorý má viac ako 70 čeľadí a 100 000 druhov. Z medicínskeho hľadiska medzi najdôležitejšie čeľade patria: Apidae, Vespidae a Formicidae. Do čeľade Apidae sa radí rod Apis (včela) a Bombus (čmeľ), do čeľade Vespidae rod Vespula, Vespa, Dolichovespula, Polistes a Polybia (osy, osičky, sršne) a do čeľade Formicidae rod Solenopsis, Myrmecia a Pachycondyla (mravce). V severnej a centrálnej Európe sú najčastejšou príčinou alergie na jed blanokrídleho hmyzu Apis mellifera a Vespula spp. (Vespula species). Alergia na jed sršňa je menej častá a ukazuje sa, že pacienti s alergickou reakciou po bodnutí sršňom boli primárne senzibilizovaní jedom osy (Vespula spp.), rovnako ako pacienti s reakciou po bodnutí čmeľom boli primárne senzibilizovaní jedom včely. V južnej Európe a Severnej Amerike je najčastejšou príčinou senzibilizácie okrem včely a Vespula spp. hmyz podčeľade Polistinae. V Južnej Amerike je to druh Polybia paulista. V dôsledku klimatických zmien môže v budúcnosti dôjsť k zmenám v senzibilizácii obyvateľstva jednotlivých regiónov. Napríklad, Polistes dominula predtým rozšírená najmä v oblastiach južnej Európy, je v súčasnosti bežná aj v Spojených štátoch, južnej Afrike či centrálnej Európe. Kým alergia na jed mravcov nie je v Európe rozšírená, v iných oblastiach je veľmi častá: v Austrálii Myrmecia pilosula, v Ázii Pachycondyla chinensis a v Amerike Solenopsis invicta. Alergény jedu týchto mravcov, vykazujú určitú homológiu s jedom ôs (rod Vespula) a v dôsledku primárnej senzibilizácie, prípadne skríženej reaktivity môže ich bodnutie viesť k vzniku alergických reakcií, vrátane ťažkej anafylaxie. Znalosť klasifikácie blanokrídleho hmyzu je nápomocná pri manažmente ochorenia, predovšetkým pri diagnostike a výbere správneho jedu na alergénovú imunoterapiu [6].

Jed hmyzu je komplexom biogénnych amínov, malých peptidov a látok s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako sú enzýmy a toxíny. Najdôležitejšími alergénmi v jede včely sú fosfolipáza A₂, hyaluronidáza, ktorá má 50 % sekvencie totožnej s hyaluronidázou osy, kyslá fosfatáza a mellitin. U čmeľa je hlavným alergénom fosfolipáza A₂ a enzým s proteázovou aktivitou. V čeľadi Vespidae sú najvýznamnejšími alergénmi antigén 5, fosfolipáza A₁ a hyaluronidáza [17].

Pre správne posúdenie skríženej precitlivenosti je dôležité vedieť, že alergény jedu jednotlivých druhov včiel sú veľmi podobné, najmä fosfolipáza A₂ je takmer identická. Rovnako včela s čmeľom vykazuje vysokú skríženú reaktivitu medzi alergénmi jedu, čo súvisí s vysokým stupňom homológie jednotlivých zložiek jedu. Najvýraznejšia skrížená reaktivita alergénov rôznych druhov ôs a sršňov je pri hyaluronidáze, menej pri antigéne 5 a fosfolipáze A₁ [19]. Skrížená reaktivita medzi Vespinae a Polistes je nižšia ako medzi jednotlivými rodmi podčeľade Vespinae. Hyaluronidáza jedu včely a osy má už spomínanú vysokú sekvenčnú identitu a je jednou z príčin skríženej reaktivity. Za skríženú precitlivenosť medzi včelím a osím jedom môžu byť zodpovedné aj dipeptidylpeptidáza, vitellogenin a skrížene reagujúce karbohydrátové determinanty (CCDs), prítomné v glykoproteínových alergénoch rastlinného aj hmyzieho pôvodu [3]. Medzi fosfolipázami včely a osy skrížená reakcia nebýva.

KLINIKA

Jed blanokrídleho hmyzu môže vyvolať reakcie toxické alebo alergické. Toxické reakcie sú len zriedka nebezpečné, môžu byť nepríjemné a bolestivé, ale poväčšine majú lokálny charakter. Rizikom môže byť bodnutie hmyzom v oblasti krku alebo v ústnej dutine, kedy hrozí nebezpečenstvo obštrukcie dýchacích ciest následkom vzniknutého edému. Riziko predstavuje aj systémová toxická reakcia vznikajúca po viacpočetných bodnutiach (50 a viac bodnutí), prejavujúca sa hypotenziou navodenou generalizovanou vazodilatáciou, cefaleou, vomitom, koagulopatiou, niekedy až hemolýzou, rabdomyolýzou a akútnym obličkovým zlyhaním [29, 30].

Alergické reakcie sú hypersenzitívne reakcie podmienené imunologickými mechanizmami. Môžu byť sprostredkované protilátkami, imunokompetentnými bunkami alebo ich kombináciou. Absolútna väčšina alergických reakcií vyvolaných bodnutím blanokrídleho hmyzu je výsledkom skorej hypersenzitívnej reakcie, ktorá je sprostredkovaná IgE protilátkami. Špecifické IgE protilátky (sIgE) sú namierené proti jednej alebo viacerým zložkám jedu. Alergické reakcie nie sú závislé od dávky jedu ani od počtu bodnutí.

Alergické reakcie I. typu, delíme na veľké lokálne a systémové reakcie. Veľká lokálna reakcia (LLR; Large local reaction) sa prejavuje opuchom a erytémom s priemerom väčším ako 10 cm trvajúcim dlhšie ako 48 hodín, subjektívne je prítomné svrbenie [4]. Systémová reakcia (SR) môže byť ľahká, manifestujúca sa generalizovanými kožnými symptómami, stredne ťažká, typicky s nevoľnosťou, závratmi, nauzeou, sťaženým dýchaním, až ťažká s rozvojom šokového stavu, stratou vedomia, prípadne s kardiálnou alebo respiračnou zástavou [10, 39]. Najpoužívanejšou klasifikáciou na delenie anafylaktických reakcií so zreteľom na závažnosť je klasifikácia podľa Ringa a Meßmera (tab. 1).

EPIDEMIOLÓGIA

Prevalencia senzibilizácie na jed blanokrídleho hmyzu v dospelej populácii kolíše medzi 9,3 % a 38,7 %. Prevalencia LLR sa pohybuje medzi 2,4 % a 26,4 %, prevalencia SR je v dospelej populácii do 7,5 %. Prevalencia senzibilizácie u včelárov a ich rodinných príslušníkov sa popisuje medzi 30–60 %, LLR medzi 9–31 % a SR medzi 14–32 %. Fatálne reakcie po bodnutí hmyzom sú zriedkavé, udáva sa 0,03–0,48 prípadov na 1 milión obyvateľov za rok [14]. Pri opakovanom bodnutí nie je možné predpovedať stupeň reakcie. Po prekonaní SR, má pri opätovnom bodnutí celkové symptómy 40–60 % pacientov. Po LLR je riziko systémovej reakcie 2–15 %, riziko SR po miernej SR je 18 %, po závažnej SR až 79 %. Krátky interval medzi bodnutiami riziko celkovej reakcie zvyšuje, pri intervale bodnutí nad 10 rokov sa riziko znižuje o 10–20 %. U detí je nižšia pravdepodobnosť závažnej reakcie (prevalencia SR 0,15–0,3 %), u starších dospelých naopak vyššia. V prípade systémovej reakcie u detí prevládajú kožné prejavy a sťažené dýchanie, v dospelej populácii kardio-respiračné symptómy [9, 27].

Tabuľka 1. Klasifikácia systémovej reakcie podľa Ringa a Meßmera [32]

Pozn.: Klasifikácia je založená na najzávažnejšom prítomnom symptóme (žiaden zo symptómov nie je povinný). GIT – gastrointestinálny trakt, RS – respiračný systém, KVS – kardiovaskulárny systém

Rizikové faktory delíme na faktory vedúce k častejšej expozícii a faktory spojené s ťažším priebehom anafylaxie. Riziko častejšej expozície je u včelárov, ich rodinných príslušníkov a susedov, ako aj pri výkone niektorých povolaní, ako sú napr. predavači ovocia a pekárenských výrobkov, lesní a stavební robotníci, záhradníci, hasiči, pracovníci v poľnohospodárstve. So zvýšeným rizikom častejšej expozície sú spojené aj niektoré voľnočasové aktivity ako bicyklovanie, golf, práca v záhrade či jazda na motorke [24].

Mastocytóza a zvýšená bazálna hladina sérovej tryptázy patria k tzv. dlhodobým rizikovým faktorom. Až 25 % pacientov, ktorí prekonali ťažkú systémovú anafylaktickú reakciu malo zvýšenú bazálnu hladinu sérovej tryptázy. Zvýšené riziko vážneho priebehu reakcie sa udáva už pri hodnotách len málo zvýšených nad normu (> 11,4 µg/l) [37]. Rovnako, alergénová imunoterapia hmyzím jedom (VIT, Venom immunotherapy) sa u týchto pacientov môže spájať s vyšším rizikom vzniku nežiaducich reakcií, najmä u pacientov alergických na jed osy [21]. Napriek tomu je u pacientov s mastocytózou VIT odporúčaná ako liečba primerane bezpečná a efektívna, pričom väčšina, aj keď nie všetky medzinárodné odporučenia preferujú v prípade mastocytózy prolongovanú liečbu [37]. Mastocytóza je heterogénne ochorenie charakterizované proliferáciou a akumuláciou mastocytov v koži, kostnej dreni a iných tkanivách, zapríčinené mutáciou v géne c-kit D816V (bodová mutácia v kodóne 816), ktorá vedie k aktivácii c-KIT receptora nezávisle od jeho ligandu, s následnou proliferáciou mastocytov [42].

Častou príčinou zvýšenej bazálnej hladiny sérovej tryptázy je hereditárna alfa-tryptazémia. Ide o autozomálne dominantné genetické ochorenie, ktoré je spojené so zvýšeným počtom kópií génu TPSAB1 (tryptase alpha/beta) kódujúceho alfa tryptázu. Väčšina pacientov so zvýšeným počtom týchto kópií má zvýšenú bazálnu hladinu sérovej tryptázy. Medzi symptómy ochorenia patrí syndróm dráždivého čreva, začervenanie a svrbenie kože, perzistujúca primárna dentícia, gastroezofálny reflux, artralgie, poruchy spánku a systémové reakcie po bodnutí blanokrídlym hmyzom [15, 22, 25].

Riziko ťažšieho priebehu anafylaxie stúpa s vekom (nad 40 rokov), najmä u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. Naopak, u detí sú systémové reakcie zriedkavejšie. Najvýznamnejším rizikovým faktorom v detskom veku je nedostatočne kontrolovaná bronchiálna astma. Rizikovým faktorom je aj výskyt ťažkej anafylaktickej reakcie (III., IV. stupeň) v anamnéze [5, 33].

DIAGNOSTIKA

Diagnostika akútnych prejavov po bodnutí hmyzom zvyčajne problémy nerobí. Problémy môže spôsobovať správna identifikácia hmyzu. V prípade celkovej anafylaktickej reakcie je niekedy potrebné diferenciálne diagnosticky vylúčiť synkopu z iných príčin, hypoglykémiu, akútny koronárny syndróm, pľúcnu embóliu, hereditárny angioedém, pripadne úzkostnú reakciu. V sporných prípadoch môže pomôcť stanovenie hladiny sérovej tryptázy. Tryptáza je jednou z najvýznamnejších proteáz mastocytov a do krvného obehu sa uvoľňuje po ich aktivácii. Na rozdiel od histamínu je však uvoľňovaná a odbúravaná pomalšie, preto je považovaná za vhodný marker anafylaktickej reakcie. Najvyššiu koncentráciu dosahuje 15–120 minút po alergickej reakcii, k východiskovým hodnotám sa vracia po 12–24 hodinách. Prvý odber je vhodné realizovať 15 minút až 2 hodiny od rozvoja reakcie, druhý odber za 12–24 hodín. Za pozitívny výsledok sa považuje jej zvýšenie o ≥ 20 % + 2 μg/l v priebehu 4 hodín od rozvoja symptomatológie. Senzitivita vyšetrenia kolíše medzi 30–94,1 % a špecificita medzi 92,3–94,4 % [20].

Základom stanovenia správnej diagnózy a následných terapeutických postupov je diagnostika príčinného alergénu, a to najmä v prípade zvažovania alergénovej imunoterapie, kedy je plne indikované doplnenie anamnézy in vivo aj in vitro testmi. Alergénová imunoterapia je, okrem eliminácie alergénu, jedinou kauzálnou liečbou alergie I. typu a v prípade precitlivenosti na jed blanokrídleho hmyzu je vysoko účinná [14]. Vyšetrenia zamerané na stanovenie príčinného alergénu sa realizujú s odstupom 4–6 týždňov po bodnutí hmyzom, aby sme sa vyhli falošne negatívnym výsledkom v dôsledku refraktérnej fázy, ako aj ovplyvneniu výsledkov medikáciou ordinovanou v terapii anafylaktickej reakcie. Bez anamnézy alergickej reakcie by sa alergologické vyšetrenia zamerané na diagnostiku príčinného alergénu realizovať nemali, vzhľadom na časté pozitívne výsledky in vivo aj in vitro vyšetrení v dôsledku vysokej senzibilizácie v populácii [29].

Podrobná anamnéza je základom vyšetrenia. Dôležitý je dátum bodnutia, lokalizácia, v prípade, že v rane ostalo žihadlo, spôsob jeho odstránenia, čas nástupu príznakov po bodnutí a ich závažnosť. V anamnéze ďalej zisťujeme výskyt ťažkostí po bodnutí hmyzom v minulosti, interval medzi bodnutiami, nutnosť vyhľadať lekársku pomoc, podanú terapiu a trvanie ťažkostí. Vyšetruje sa koexistencia iných ochorení, vrátane alergických v osobnej, ale aj v rodinnej anamnéze a prítomnosť rizikových faktorov [31].

Kožné testy sú v súčasnosti tzv. „zlatým štandardom“ diagnostiky alergie na jed blanokrídleho hmyzu. V prvom kroku sa odporúčajú kožné testy vpichom (SPT; Skin prick test), ktoré by v prípade negatívneho výsledku mali byť doplnené intradermálnymi testmi (IDT). Pri SPT sa používajú štandardizované alergénové roztoky určené na SPT, ktoré sú dodávané v troch koncentráciách (10, 100 a 300 µg/ml) pre každý alergén zvlášť (Apis mellifera – včela medonosná, Vespula species – osa). Alergénové extrakty iných druhov blanokrídleho hmyzu určené na kožné testy nie sú v súčasnosti k dispozícii, alebo sú k dispozícii len obmedzene. Preto pri reakciách po bodnutí čmeľom používame pri diagnostike príčinného alergénu včelí jed, po bodnutí sršňom osí jed a to na základe poznatkov o homológii medzi jedmi jednotlivých druhov hmyzu [18].

Vyšetrenie hladiny sIgE v sére by malo slúžiť ako doplnkové vyšetrenie kožných testov. Na stanovenie hladiny sIgE sa pri in vitro metodikách najčastejšie používajú ELISA testy (enzyme-liked immunosorbent assay). Výhodou ELISA testov je ich vysoká senzitivita, vzhľadom na to, že sIgE sú v sére prítomné vo veľmi nízkych koncentráciách [33].

Približne 30–64 % pacientov s anamnézou alergie na jed blanokrídleho hmyzu je pozitívnych na jed včely aj osy súčasne pri in vitro stanovení sIgE, ale skutočná dvojitá senzibilizácia na hmyz čeľadí Apidae a Vespidae je zriedkavá. Za skríženú precitlivenosť v diagnostických testoch je zodpovedná homológia peptidových sekvencií včelích a osích alergénov (dipeptidylpeptidáza, hyaluronidáza, vitellogenin) a skrížene reagujúce karbohydrátové determinanty [3]. V týchto prípadoch môže pomôcť komponentová diagnostika, detegujúca sIgE proti jednotlivým molekulám alergénu, test aktivácie bazofilov, prípadne IDT. Dvojitá pozitivita v IDT je zriedkavá, ale alergénové extrakty určené na ich realizáciu nie sú v súčasnosti na Slovensku registrované.

Komponentová (molekulová) diagnostika (CRD; Component-resolved diagnostic) patrí medzi novšie perspektívne vyšetrovacie metódy. Každý alergén, vrátane jedu hmyzu, môže obsahovať viacero epitopov, proti ktorým sa môžu tvoriť sIgE. Prehľad epitopov včelieho a osieho jedu ponúka tabuľka 2 a tabuľka 3. Napriek tomu, že je v súčasnosti známych a zmapovaných 12 včelích (Apis mellifera) a 6 osích (Vespula vulgaris) alergénov, ktoré sú uvedené aj v oficiálnej alergénovej databáze WHO/IUIS (International Union of Immunological Societies) Allergen Nomenclature Sub-Committee (podvýbor pre alergénovú nomenklatúru), je za účelom testovania k dispozícii len niekoľko rekombinantných alergénov [13]. Na Slovensku sú to rApi m 1 (fosfolipáza A2), rApi m 2 (hyaluronidáza), rApi m 5 (dipetidylpeptidáza IV) a rApi m 10 (ikarapin) v jede včely. V jede osy (Vespula vulgaris) sú to rVes v 1 (fosfolipáza A1) a rVes v 5 (antigén 5).

Tabuľka 2. Alergény jedu včely (Apis mellifera) [13]

Tabuľka 3: Alergény jedu osy (Vespula vulgaris) [13]

Test aktivácie bazofilov (BAT; Basophil activation test) je alternatívnou metódou diagnostiky alergickej reakcie sprostredkovanej IgE protilátkami. Po aktivácii bazofilov dochádza k expresii aktivačných znakov na ich povrchu, čo je možné merať prietokovou cytometriou. BAT je vhodnou metódou stanovenia príčinného alergénu v sporných prípadoch precitlivenosti na jed blanokrídleho hmyzu. Jeho vysoká špecificita, 83–100 %, z neho robí výborný konfirmačný test pre identifikáciu vhodného jedu pre VIT [8, 11]. Ako skríningové testy sa lepšie uplatňujú testy s vysokou senzitivitou, ako sú kožné testy a stanovenie hladiny sIgE, pričom zvýšenie senzitivity vyšetrenia možno dosiahnuť kombináciou týchto testov. BAT sa navyše ukazuje ako dobrý nástroj na odsledovanie efektivity alergénovej imunoterapie [7, 12]. Pri sledovaní úspešnosti VIT je dôležité si uvedomiť rozdiel medzi senzitivitou a reaktivitou BAT. Úspešná VIT vedie k poklesu senzitivity bez zmeny reaktivity. Jedným z dôležitých faktorov správnej realizácie BAT je výber adekvátnych alergénových extraktov. Alergénové extrakty používané v BAT sú rôzne, od neupravených surových extraktov až po purifikované alebo rekombinantné alergény. Výhodou používania štandardizovaných alergénov je možnosť porovnávať dáta získané v rôznych laboratóriách, ako aj porovnávať výsledky v priebehu času. Rekombinantné alergény majú najväčšiu stabilitu a konzistenciu v porovnaní s neupravenými alergénmi, ale ich dostupnosť je stále limitovaná [40].

Provokačné testy žihadlom živého hmyzu sa nerealizujú za účelom diagnostiky alergie na jed blanokrídleho hmyzu. Používajú sa na posúdenie úspešnosti VIT väčšinou 6–18 mesiacov od ukončenia úvodnej fázy terapie, kedy pacient dosiahne a následne pokračuje v liečbe tzv. udržiavacou dávkou jedu [2]. Bežná udržiavacia dávka je 100 µg jedu. Ak sa u pacienta počas provokačného testu rozvinie SR, je v jeho prípade udržiavacia dávka 100 µg nedostatočná a mala by byť navýšená na 150–200 µg. Zvýšenie udržiavacej dávky jedu u týchto pacientov býva vo väčšine prípadov úspešné [33].

LIEČBA

Liečba alergie na jed blanokrídleho hmyzu zahŕňa liečbu akútnych reakcií a dlhodobé liečebné stratégie, ktorých cieľom je minimalizovať riziko nasledujúcich reakcií. Liečba akútnych reakcií po bodnutí hmyzom je symptomatická. Podľa závažnosti reakcie môže byť lokálna (správne odstránenie žihadla, ľadové obklady, topické kortikosteroidy) alebo celková: antihistaminiká, analgetiká, kortikosteroidy. V prípade vzniku celkovej anafylaktickej reakcie je nevyhnutná farmakoterapia, oxygenoterapia a udržanie vitálnych funkcií. V prvej línii liečby stojí intramuskulárne podanie a v prípade neadekvátnej odpovede na niekoľko intramuskulárnych dávok, intravenózne podanie adrenalínu. V druhej línii je to polohovanie pacienta, vysoko-prietoková oxygenoterapia, doplnenie cirkulujúceho objemu a inhalácia krátko pôsobiacich beta-2-agonistov. V tretej línii sú to antihistaminiká a systémové kortikosteroidy [5, 36]. Atypické reakcie vzniknuté po bodnutí blanokrídlym hmyzom sa liečia symptomaticky.

K dlhodobým liečebným stratégiám patrí eliminácia alergénu, preskripcia balíčka prvej pomoci a alergénová imunoterapia jedom hmyzu. Pre elimináciu alergénu je nevyhnutná edukácia pacienta o preventívnych opatreniach, nevyhnutných dodržiavať pri pobyte v prírode, s cieľom minimalizovať pravdepodobnosť následného bodnutia a ktoré sú zhrnuté v tabuľke 4. Pacienti s anamnézou SR po bodnutí hmyzom, pacienti so zvýšenou bazálnou hladinou sérovej tryptázy, alebo mastocytózou a pacienti počas úvodnej fázy VIT by mali byť vybavení balíčkom prvej pomoci (pohotovostným balíčkom). Balíček obsahuje adrenalínový autoinjektor, druhogeneračné antihistaminikum, kortikosteroid a rýchlo účinkujúce inhalačné beta-sympatomimetikum.

Tabuľka 4. Opatrenia zamerané na minimalizáciu následného bodnutia [33, 34]

Alergénová imunoterapia jedom hmyzu

Alergénová imunoterapia (AIT), v prípade precitlivenosti na jed hmyzu označovaná ako VIT (Venom immunotherapy), je jedinou špecifickou liečbou alergického ochorenia sprostredkovaného IgE protilátkami. Je vysoko efektívna, v 91–96 % prípadov pacientov liečených jedom osy, v 77–84 % prípadov pacientov liečených jedom včely a v 97–98 % prípadov pacientov liečených jedom mravca [39]. Je indikovaná u pacientov s dokázanou IgE sprostredkovanou alergiou na jed blanokrídleho hmyzu a s anamnézou SR stupňa závažnosti II. a vyšším po bodnutí blanokrídlym hmyzom. V prípade SR I. stupňa sa VIT odporúča ak ide o pacienta s rizikovými faktormi, ako aj u pacientov, ktorí majú v dôsledku alergie na jed blanokrídleho hmyzu zníženú kvalitu života. VIT nie je odporúčaná u pacientov s iným ako I. typom hypersenzitívnej reakcie ani u pacientov s LLR [33]. AIT je definovaná ako opakované podanie alergénu v pravidelných intervaloch aplikované za účelom ovplyvnenia imunitnej odpovede v zmysle redukcie výskytu symptómov a zníženia potreby antialergickej medikácie. Mechanizmus účinku je založený na indukcii periférnej tolerancie. Tá vzniká na podklade imunologickej ignorácie antigénu, delécii sprostredkovanej indukciou apoptózy, inhibícii dosiahnutej zvýšenou expresiou inhibičných koreceptorov a indukciou anergických a regulačných T-lymfocytov [1].

Vakcíny dostupné v Európe sú určené na subkutánne podanie. Môžu byť vodné alebo depotné. Vodné prípravky sú vhodné na použitie pri všetkých režimoch iniciálnej fázy ako aj v udržiavacej fáze. Depotné prípravky sú určené pre konvenčné a cluster režimy a udržiavaciu fázu. Medzi vodnými a depotnými prípravkami nie je rozdiel v účinnosti, ale depotné prípravky vedú k menším lokálnym reakciám [28]. V súčasnosti sú na Slovensku k dispozícii dva prípravky určené na VIT: s včelím (Apis mellifera) alebo osím jedom (Vespula species). V prípade dokázanej alergie na jed sršňa sa na základe signifikantnej skríženej reaktivity alergénov rôznych druhov ôs a sršňov na VIT používa osí extrakt, pri precitlivenosti na čmeľa sa na VIT používa včelí extrakt. V niektorých krajinách Európy, napr. v Španielsku a v Taliansku, kde je častejšia senzibilizácia na jed rodu Polistes, sú k dispozícii aj prípravky s týmto jedom.

VIT prebieha v dvoch fázach, iniciálnej a udržiavacej. V iniciálnej fáze sa dávka alergénu postupne zvyšuje podľa odporúčaných schém až do dosiahnutia tzv. udržiavacej dávky. V udržiavacej fáze sa interval medzi jednotlivými dávkami postupne predlžuje na 4–8 týždňov, pričom dávka alergénu ostáva rovnaká. Odporúčaná udržiavacia dávka je 100 µg jedu. Podľa frekvencie podávania zvyšujúcich sa dávok alergénu v iniciálnej fáze rozoznávame viaceré liečebné režimy, od konvenčných až po ultrarýchle [38, 41]. Výhodou zrýchlených režimov je skoršie dosiahnutie udržiavacej dávky a tým rýchlejší nástup ochranného efektu liečby. V rámci jednotlivých režimov je k dispozícii viacero protokolov:

• Štandardný režim – podáva sa jedna dávka alergénového extraktu 1x týždenne s postupne sa zvyšujúcim množstvom alergénu. Dosiahnutie udržiavacej dávky trvá priemerne 3–4 mesiace.
• Zrýchlený režim typu „cluster“ – podáva sa niekoľko dávok alergénového extraktu denne, maximálne 3 jednotlivé dávky denne (každých cca 30 min) s týždňovými intervalmi. Úvodná fáza trvá pri tomto type režimu 4–6 týždňov. (Podľa niektorých autorov, je režim typu „cluster“ radený k tzv. konvenčným režimom a za zrýchlené režimy sú považované iba režimy typu „rush“ a „ultra-rush“).
• Zrýchlený režim typu „rush“ – podáva sa niekoľko dávok alergénového extraktu denne (v intervale cca 30 min) niekoľko dní za sebou. Udržiavacia dávka sa dosiahne v priebehu niekoľkých dní.
• Zrýchlený režim typu „ultra-rush“ – umožňuje dosiahnutie udržiavacej dávky za jeden deň (väčšinou do 12 hodín).

Tak ako každá liečba, aj VIT má kontraindikácie. Liečba je absolútne kontraindikovaná u detí mladších ako 2 roky a relatívne kontraindikovaná u detí vo veku 2–5 rokov. Absolútnymi kontraindikáciami liečby je aj nekontrolovaná bronchiálna astma a inicializácia VIT v tehotenstve. Pokiaľ ale pacientka otehotnie počas VIT, nie je kontraindikované pokračovať v dobre tolerovanej udržiavacej liečbe. Relatívnymi kontraindikáciami sú autoimunitné ochorenia, malígne ochorenia a imunodeficiencie. Čo sa týka autoimunitných ochorení, stabilizované orgánovo špecifické ochorenia nevylučujú podávanie VIT, rovnako ako nádorové ochorenia v remisii, kedy je ale nevyhnutná konzultácia s onkológom. Vrodené a získané imonodeficiencie môžu limitovať účinnosť liečby. V prípade HIV infekcie ide o relatívnu kontraindikáciu, v prípade rozvinutého AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome; syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti) je VIT absolútne kontraindikovaná. Liečba prednizónom v dávke 20 mg denne a menej (prípadne ekvivalentom dávky iného kortikosteroidu), metotrexátom a anti-TNF α liečbou (Tumor Necrosis Factor α) neznižuje účinnosť VIT. V minulosti bola liečba kontraindikovaná aj u pacientov užívajúcich betablokátory (BB) a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI), početné prospektívne štúdie však nepotvrdili asociáciu medzi užívaním BB alebo ACEI a zvýšeným rizikom ťažších reakcií v súvislosti s VIT. Medzi krátkodobé kontraindikácie liečby patrí akútne infekčné ochorenie a nedávne očkovanie proti infekčným agensom [25, 33].

Rizikom liečby je vznik nežiaducich reakcií, ktoré sa ničím nelíšia od reakcií po bodnutí hmyzom. Stretávame sa s nimi častejšie v úvodnej fáze liečby. Nežiaduce reakcie môžu byť lokálne alebo systémové, skoré alebo neskoré. Lokálne reakcie (erytém, edém, pruritus) vzniknuté v mieste aplikácie alergénu, sú veľmi časté na začiatku iniciálnej fázy terapie. Ich intenzita v priebehu VIT postupne klesá. V terapii lokálnych reakcií sa využívajú ľadové obklady, topické kortikosteroidy, podľa potreby súčasná liečba antihistaminikmi. SR sú počas iniciálnej fázy VIT udávané medzi 8–20 %. Prevláda názor, že s nežiaducimi reakciami bývajú častejšie asociované zrýchlené režimy. Viaceré štúdie ale potvrdzujú dobrú toleranciu zrýchlených režimov [26, 38].V prevencii SR sa odporúča liečba antihistaminikmi alebo anti-IgE protilátkou – omalizumabom, pričom táto liečba neznižuje účinok VIT [23, 33]. Súčasná liečba antihistaminikmi môže byť nápomocná v prevencii miernych, ale nie ťažkých SR [25, 33].

VIT u pacientov bez rizikových faktorov možno ukončiť, ak je splnené nasledujúce:

• dĺžka trvania VIT je minimálne 3–5 rokov (väčšina štúdií sa prikláňa k dĺžke 5 rokov),
• počas VIT sa nevyskytli systémové reakcie,
• bodnutie príčinným hmyzom (provokačný test) neviedlo k systémovej reakcii [14].

V prípade, že nie je možné odsledovať splnenie 3. bodu, treba vo VIT pokračovať do ústupu kožnej reaktivity a negativizácie hladiny sIgE. Nápomocné môže  byť aj sledovanie dynamiky hladiny špecifických IgG4 (sIgG4), tzv. ochranných protilátok. Najvýraznejšie zmeny bývajú v pomere sIgG4/sIgE v prospech sIgG4. Ako sľubný nástroj monitorovania efektivity VIT sa ukazuje sledovanie zmien senzitivity bazofilov prostredníctvom BAT v priebehu liečby [11, 40]. Vo všeobecnosti ale platí, že ani jeden v súčasnosti dostupný diagnostický test nie je schopný zhodnotiť mieru individuálneho rizika relapsu SR po bodnutí hmyzom [14]. Predĺženie trvania VIT nad 5 rokov sa odporúča u pacientov s prítomnosťou rizikových faktorov, ako je mastocytóza, hereditárna alfa-tryptazémia, anamnestický údaj kardiálnej alebo respiračnej zástavy po bodnutí hmyzom, ale aj u pacientov, u ktorých sa v priebehu udržiavacej fázy VIT opakovane objavila systémová reakcia. Predĺženie liečby možno zvážiť aj u pacientov s vysokým rizikom častejšej expozície [25, 33].

KONTROLNÍ TEST

(možnost více správných odpovědí)

1. Bodnutie blanokrídlym hmyzom môže viesť k:
   1. alergickým reakciám mediovaným protilátkami,
   2. toxickým reakciám,
   3. alergickým reakciám mediovaným imunokompetentnými bunkami,
   4. systémovým reakciám.
2. K rizikovým faktorom ťažšieho priebehu anafylaktickej reakcie po bodnutí blanokrídlym hmyzom nepatrí:
   1. mastocytóza,
   2. hereditárna alfa-tryptazémia,
   3. detský vek,
   4. výskyt ťažkej anafylaktickej reakcie (III., IV. stupňa) v anamnéze.
3. V diagnostike alergie na jed blanokrídleho hmyzu sa nerealizuje:
   1. vyšetrenie špecifických IgE protilátok,
   2. provokačný test žihadlom živého hmyzu,
   3. test aktivácie bazofilov (BAT),
   4. kožný test vpichom (SPT).
4. Zvýšená hladina sérovej tryptázy je:
   1. kontraindikáciou VIT,
   2. rizikovým faktorom ťažšieho priebehu anafylaktickej reakcie,
   3. dôvodom predĺženia VIT,
   4. v akútnom štádiu alergickej reakcie svedčí pre alergickú reakciu I. typu.
5. Test aktivácie bazofilov (BAT):
   1. je alternatívnou metódou diagnostiky alergie I. typu,
   2. má nízku špecificitu,
   3. je sľubným nástrojom monitorovania efektivity VIT,
   4. na sledovanie aktivačných znakov bazofilných leukocytov využíva prietokovú cytometriu.
6. V liečbe ťažkých anafylaktických reakcií sa nepodáva:
   1. vysokoprietoková oxygenoterapia,
   2. adrenalín,
   3. kortikosteroid,
   4. antibiotikum.
7. VIT:
   1. je definovaná ako opakované podanie alergénu aplikované za účelom ovplyvnenia imunitnej odpovede,
   2. je vysokoriziková liečba,
   3. má nízku účinnosť,
   4. je jedinou špecifickou liečbou alergického ochorenia sprostredkovaného IgE protilátkami.
8. VIT je indikovaná u pacientov:
   1. so systémovou reakciou, bez ohľadu na stupeň závažnosti,
   2. so systémovou reakciou > II. stupňa,
   3. s dokázanou IgE sprostredkovanou alergiou,
   4. s iným ako I. typom hypersenzitívnej reakcie.
9. VIT je kontraindikovaná u pacientov:
   1. s nekontrolovanou bronchiálnou astmou,
   2. užívajúcich betablokátory,
   3. s akútnym infekčným ochorením,
   4. so stabilizovaným orgánovo špecifickým autoimunitným ochorením.
10. Dĺžka trvania VIT:
    1. je 3–5 rokov,
    2. je ovplyvnená prítomnosťou rizikových faktorov,
    3. závisí od preferencií pacienta,
    4. nesmie byť predĺžená nad 5 rokov.