Skóre polygenního rizika a jeho význam pro vznik nádorů

Overview

Východiska: Skóre polygenního rizika (PRS) zpřesňuje stratifikaci vrozené predispozice k nádorům a jako doplněk monogenního testování může odhalit zvýšené genetické riziko i u osob bez známé patogenní varianty ve vysoce či středně penetrantních genech. Vychází přitom z aditivního působení velkého počtu nízce penetrantních variant napříč genomem a vyjadřuje kontinuum genetické predispozice s přibližně normálním rozložením. Klinicky nejvýraznější rozdíly se typicky pozorují u jedinců v horních a dolních percentilech distribuce PRS, přičemž velikost relativního efektu se liší napříč diagnózami a závisí na konkrétním modelu i zvolené referenční skupině. PRS totiž nepředstavuje jednotný test, nýbrž rodinu statistických modelů lišících se konstrukcí, predikční schopností a přenositelností napříč populacemi, což podtrhuje potřebu externí validace a kalibrace odhadovaného rizika v cílové populaci. Heterogenita modelů PRS, omezená přenositelnost a dosud nejednotná doporučení pro indikaci, reportování a klinické rozhodování patří mezi hlavní překážky širší implementace. V rámci Evropské unie je proto klinické využití převážně koncentrováno do pilotních studií a lokálních projektů. V klinicky orientovaných studiích se pak PRS nejčastěji uplatňuje dvěma způsoby, a to buď jako triážní nástroj pro indikaci intenzivnějšího diagnostického postupu nebo režimu sledování u osob ve zvýšeném riziku, nebo jako součást multifaktoriálních modelů absolutního rizika (např. BOADICEA/CanRisk), které integrují PRS s dalšími rizikovými faktory –⁠ např. s nosičstvím patogenní varianty ve středně penetrantním genu (např. ATM a CHEK2), rodinnou anamnézou či životním stylem. V rámci těchto modelů může PRS zpřesňovat odhad absolutního rizika a tím posouvat jednotlivce přes indikační prahy pro intenzivnější sledování a prevenci. Cíl: Následující přehled shrnuje princip PRS, hlavní zdroje variability mezi modely a možnosti jeho využití pro stratifikaci rizika a personalizaci screeningu nádorových onemocnění. Současně diskutuje limity přenositelnosti, nutnost kalibrace i dosud omezené důkazy o tom, zda přesnější stratifikace rizika povede ke zlepšení klinických výsledků.

Klíčová slova:

stratifikace rizika – polygenní rizikové skóre – multifaktoriální dědičnost – genetická predispozice k nemoci – onkologická prevence – časná detekce nádoru

Úvod

Vznik nádorových onemocnění je výsledkem komplexní interakce genetických a environmentálních faktorů, jejichž relativní podíl se liší napříč jednotlivými diagnózami. Epidemiologické studie dlouhodobě ukazují, že řada nádorů se v rodinách vyskytuje častěji, než by odpovídalo náhodě [1–3], přičemž studie na dvojčatech nám pomáhají odhadnout, jaký podíl variability rizika vzniku nádorů v populaci lze v daném prostředí a čase přičíst genetickým rozdílům mezi jedinci (box 1). Klíčovým příspěvkem v této oblasti byla rozsáhlá studie konsorcia NorTwinCan [4], která na základě dlouhodobého sledování > 200 000 skandinávských dvojčat odhadla celkovou dědivost nádorových onemocnění na ~33 %, a to při zohlednění sdílených environmentálních faktorů. Nejvyšší odhady dědivosti u solidních nádorů byly pak pozorovány u melanomu (58 %), karcinomu prostaty (57 %) a karcinomu vaječníků (39 %) [4].

Genetické mechanizmy vrozené predispozice k nádorům nejsou jednotné a na základě aktuálních poznatků je lze v kontextu klinické genetiky konceptuálně rozdělit do dvou základních kategorií:

• vzácné zárodečné varianty ve vysoce či středně penetrantních genech;
• polygenní složka tvořená aditivním efektem velkého počtu nízce penetrantních variant napříč genomem.

Celkové riziko onemocnění je pak v různé míře modifikované prostředím a životním stylem.

Monogenní a polygenní složky vrozené dispozice k nádorům

Tradičně se udává, že patogenní zárodečné varianty v nádorových predispozičních genech vysvětlují vznik 5–10 % nádorů [5]. Varianty ve středně (např. ATM, CHEK2) či vysoce (např. BRCA1/2, TP53, MLH1) penetrantních genech významně zvyšují celoživotní riziko jednotlivce [6,7], nicméně jejich nízká populační frekvence vysvětluje jen omezenou část pozorované dědivosti nádorových onemocnění na populační úrovni [8,9]. Tento nesoulad je historicky označován jako „problém chybějící dědivosti“ (missing heritability problem) a vedl k hypotéze, že kumulativní efekt mnoha nízce penetrantních variant by mohl objasnit další část dědičné složky rizika [9,10].

Průlom v tomto ohledu přinesly rozsáhlé celogenomové asociační studie, které systematickým porovnáváním frekvencí genetických variant mezi velkými soubory onkologických pacientů a zdravých kontrol identifikovaly tisíce běžných variant spojených s rizikem vzniku nádorů [11]. Zatímco každý jednonukleotidový polymorfizmus (single-nucleotide polymorphisms –⁠ SNP) má samostatně jen nepatrný vliv (OR (odds ratio) < 1,2), jejich kumulativní efekt, vyjádřený prostřednictvím PRS, může podstatně ovlivnit celoživotní riziko onemocnění [11,12].

Princip PRS a heterogenita jednotlivých modelů

Na rozdíl od binární povahy vysoce penetrantních monogenních variant představuje PRS kontinuum rizika, které po standardizaci vykazuje přibližně normální rozložení v populaci. Klinicky nejvýraznější rozdíly se typicky pozorují na koncích distribuce, kdy jedinci v horním decilu (90.–100. percentil) mohou mít ve srovnání se středním kvintilem (40.–60. percentil) významně vyšší riziko onemocnění, přičemž velikost efektu se liší v rámci jednotlivých diagnóz (obr. 1). U karcinomu prsu je riziko onemocnění evropských žen v horním decilu PRS přibližně dvojnásobné (OR ≈ 2,0) [13,14]. Podobný efekt byl pozorován u karcinomu kolorekta (colorectal cancer –⁠ CRC) (OR ≈ 2,2) [15], slinivky (OR ≈ 2,3) [16] i ovaria (OR ≈ 1,9) [17], zatímco u karcinomu prostaty je efekt výraznější –⁠ evropští muži v horním decilu PRS vykazují OR v rozmezí 3,8–5,1 ve srovnání s muži ve středním kvintilu [18,19].

Tyto hodnoty je však nutné chápat v kontextu konkrétních modelů –⁠ PRS totiž nepředstavuje jednotný test, ale rodinu statistických modelů lišících se konstrukcí i predikční schopností. PRS se vždy kalibruje vůči konkrétní referenční populaci, přičemž jednotlivé modely nemusí být plně přenositelné do odlišných populací, zejména napříč etniky [20,21]. Zatímco některé modely zahrnují pouze desítky až stovky nejsilněji asociovaných SNP [14–16], jiné využívají tisíce až statisíce variant napříč celým genomem [17]. Prediktivní síla PRS přitom obvykle neroste lineárně s počtem zahrnutých variant a po určitém bodě přináší další rozšiřování modelu už jen marginální zisk, mnohdy za cenu vyššího statistického šumu a horší přenositelnosti napříč populacemi [21–23].

Klinický potenciál přesnější stratifikace rizika onemocnění

Skutečnost, že PRS umožňuje identifikovat jedince se zvýšenou vrozenou nádorovou dispozicí i v situaci, kdy je standardní testování vysoce a středně penetrantních genů negativní, představuje potenciálně významný přínos. Přesnější odhad individuálního absolutního rizika onemocnění otevírá prostor pro personalizaci preventivních postupů a screeningu z hlediska věku zahájení, frekvence i volby modality.

Tento princip dobře ilustruje prospektivní britská studie BARCODE 1 u karcinomu prostaty [24], kde PRS založené na 130 SNP sloužilo jako triážní nástroj pro nabídku intenzivnější diagnostické cesty nezávisle na hladině prostatického specifického antigenu (PSA). Mužům ve věku 55–69 let v horním decilu PRS byla nabídnuta multiparametrická magnetická rezonance (mpMRI) a transperineální biopsie. Karcinom prostaty byl pak detekován u 40 % vyšetřených (187 z 468), přičemž více než polovina zachycených nádorů (103 z 187; 55,1 %) spadala dle NCCN (National Comprehensive Cancer Network) kritérií (2024) do středně či vysoce rizikové kategorie. Autoři zároveň uvádějí, že standardní britská diagnostická cesta založená na PSA > 3 µg/l a pozitivní mpMRI by u této skupiny vedla k přehlédnutí 71,8 % (74 z 103) klinicky významných případů [24].

V kontextu českých screeningových programů lze analogicky uvažovat o individualizaci věku zahájení a intervalů vyšetření u CRC. Vysoké PRS může posunout věk dosažení prahové kumulativní incidence o několik let a současně umožňuje stratifikovat reziduální riziko po negativní koloskopii na základě odhadu, že jedinci v horním decilu PRS mají ve srovnání s referenční skupinou (10.–90. percentil) přibližně dvojnásobné riziko postkoloskopického CRC [25]. U karcinomu plic bylo ukázáno, že po zohlednění klinických faktorů (zejména kouření a rodinné anamnézy) může PRS posunout věk indikačního prahu rizika pro nízkodávkové CT (v citované práci definovaný jako ≥ 1,5 % 5letého absolutního rizika) přibližně o 4–8 let [26].

Právě integrace PRS s dalšími rizikovými faktory je pak pro řadu diagnóz zásadní. Samotné PRS představuje pouze jednu složku nádorové etiologie a většinou má jen střední diskriminační schopnost, s plochou pod ROC (receiver operating characteristic) křivkou (area under the curve –⁠ AUC) typicky kolem 0,55–0,65 [14,17,27]. V klinické praxi je proto výhodnější PRS integrovat v rámci multifaktoriálních modelů absolutního rizika.

V onkogenetice je v současnosti nejrozšířenějším multifaktoriálním nástrojem model BOADICEA, který je v praxi většinou používán prostřednictvím webového rozhraní CanRisk. Jedná se o bezplatně dostupný nástroj, adaptovaný zejména v britském zdravotnictví, který byl validovaný na rozsáhlých kohortách pro predikci rizika karcinomu prsu [28], ovaria [29] a prostaty [30]. Vedle patogenních variant ve středně či vysoce penetrantních genech integruje řadu známých predikčních faktorů vč. rodinné anamnézy, PRS a mamografické denzity. Zařazení PRS do výpočtu BOADICEA/CanRisk může při použití prahových hodnot dle doporučení NCCN změnit doporučený postup přibližně u 1/4 žen se zatíženou rodinnou anamnézou a bez prokázané patogenní varianty [31]. Nejrozšířenější panel 313 SNP používaný k výpočtu PRS pro karcinom prsu [14] byl navíc již validován v české populaci [13,32]. PRS zároveň zpřesňuje odhad absolutního rizika u nositelek patogenních variant ve středně penetrantních genech (např. ATM a CHEK2), kde bez multifaktoriálního přístupu často pracujeme s širokými intervaly rizika. Integrace PRS pak může vést k reklasifikaci napříč indikačními prahy, což se může promítnout do intenzity sledování i do úvah o profylaktických operacích [31].

Limity a překážky implementace PRS

Navzdory narůstajícím důkazům, že PRS může zpřesnit stratifikaci populačního rizika, zůstává jeho zavádění do rutinní klinické praxe v rámci Evropské unie omezené převážně na pilotní implementace a lokální projekty. Klíčovou překážkou je metodická heterogenita jednotlivých modelů a potřeba externí validace a kalibrace absolutního rizika v cílové populaci. Aktuální debata se tak méně týká toho, zda PRS funguje v relativních ukazatelích (AUC, C-index), ale spíše se soustředí na to, jak se výsledky mění v závislosti na referenční populaci a při přenosu mimo tréninkovou kohortu. To je kritické zejména tam, kde klinické rozhodování stojí na absolutním riziku a prahových hodnotách, protože i relativně malé posuny v distribuci PRS mohou u některých osob změnit zařazení nad/pod klinicky významný práh [33].

Současně platí, že přesnější stratifikace sama o sobě nezaručuje výrazný pokles mortality, protože významná část nádorů vzniká mimo rizikovou část distribuce PRS [34]. Randomizovaná studie WISDOM [35] ukázala, že multifaktoriálně řízený, PRS-integrovaný přístup u žen ve věku 40–74 let byl při přibližně 5letém sledování karcinomu prsu non-inferiorní vůči každoroční mamografii z hlediska výskytu pokročilejších nádorů. Probíhající randomizované studie vč. MyPeBS [36] pak přinesou další poznatky o klinické účinnosti a bilanci nákladů/přínosů screeningu karcinomu prsu založeném na riziku.

Závěr

PRS zpřesňuje stratifikaci rizika, avšak jeho klinická hodnota závisí na kalibraci v cílové populaci. Nejedná se o samostatný test, nýbrž o jednu složku multifaktoriálního odhadu, která má největší klinický potenciál u osob, jejichž odhad absolutního rizika leží v blízkosti indikačních prahů. V rutinní praxi by proto mělo být PRS interpretováno společně s dalšími rizikovými faktory, zejména s výsledky testování patogenních variant ve vysoce či středně penetrantních genech, ideálně v rámci externě validovaných a pro danou populaci kalibrovaných modelů.

Dedikace

Podpořeno projektem SALVAGE (OP JAK; reg. č. CZ.02.01.01/00/22_008/0004644) –⁠ spolufinancováno Evropskou unií a státním rozpočtem České republiky.