#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

99Mo99mTc generátor: výroba a využití v nukleární medicíně 1. část


99Mo99mTc generator: production and application in nuclear medicine 1 st part

Aim: Review of daily used 99Mo/99mTc generator and 99mTc radionuclide itself.

Introduction: Technetium-99m is one of the most widely used diagnostic radionuclides in nuclear medicine. It is daily obtained from 99Mo/99mTc radionuclide generator at nuclear medicine departments. It is mostly used for the preparation of a wide range of radiopharmaceuticals. Almost 90 % of all SPECT examinations are performed by 99mTc-labeled radiopharmaceuticals.

Issue description: However, there are many processes behind these everyday operations that are not visible at first glance - from the various options of parent radionuclide preparation, through the individual radionuclide generators’ design, to the 99mTc elution itself. In this article, the attention is also focused on the important chemical and physical properties of the radionuclide – 99mTc, which makes it so widely used. Despite these processes and properties, it is important not to forget the quality control, which must be carried out before use, whether as regards the eluate or the prepared radiopharmaceutical.

Technetium-99m is commonly used not only to cancer diagnoses. It is also used in cardiology, nephrology or neurology. This article provides an overview of the most commonly used radiopharmaceuticals with their possible usage.

Conclusion: The importance of 99Mo/99mTc generator is evident and most examinations in nuclear medicine are based on it. For this reason, it is important to occasionally review the principles of production and preparation of given radionuclides and moreover, the characteristics that make it possible to prepare given radiopharmaceuticals quite easily. However, it is necessary also to mention the pitfalls and problems that these processes bring with them.

Keywords:

technetium-99m – molybdenum-99m – radionuclide generator – nuclear reactor – radiopharmaceuticals – quality control


Autori: Martin Vlk 1,2;  Petra Suchánková 1,2;  Ján Kozempel 1
Pôsobisko autorov: Katedra jaderné chemie, Fakulta jaderná a fyzikálně inženýrská, České vysoké učení technické v Praze 1;  Klinika nukleární medicíny a endokrinologie, Fakultní nemocnice v Motole, Praha 5, ČR 2
Vyšlo v časopise: NuklMed 2020;9:67-75
Kategória: Přehledová práce

Súhrn

Cíl: Podrobnější přehled běžně používaných 99Mo/99mTc generátorů a samotného 99mTc.

Úvod: Technecium-99m je jedním z nejpoužívanějších diagnostických radionuklidů v nukleární medicíně. Denně je získáváno na pracovištích nukleární medicíny z radionuklidového generátoru 99Mo/99mTc pro potřeby přípravy širokého spektra radiofarmak. Téměř 90 % všech SPECT vyšetření je prováděno právě s pomocí radiofarmak značených 99mTc.

Popis problematiky: Avšak za touto každodenní činností se skrývá nemálo procesů, které nejsou na první pohled vidět – od různých možností přípravy mateřského radionuklidu, přes jednotlivé konstrukce samotných radionuklidových generátorů až po zisk 99mTc. Také je pozornost v rámci tohoto článku zaměřena na důležité chemické a fyzikální vlastnosti 99mTc, díky kterým je tak hojně využíváno. I přes tyto procesy a vlastnosti je důležité nezapomínat ani na kontrolu kvality, kterou je nutné provádět před samotným použitím ať už eluátu či připraveného radiofarmaka.

Technecium-99m je běžně využíváno pro diagnostiku nejen onkologických onemocnění. Své uplatnění nachází v kardiologii, nefrologii či neurologii. V rámci tohoto článku je uveden přehled nejběžněji používaných radiofarmak s možností jejich využití.

Závěr: Důležitost 99Mo/99mTc generátoru je patrná a na jeho základě stojí většina vyšetření na pracovištích nukleární medicíny. Z tohoto důvodu je důležité si připomenout principy výroby a přípravy daných radionuklidů a dále vlastnosti, díky kterým je možné poměrně jednoduše daná radiofarmaka připravovat.

Klíčová slova:

technecium-99m – molybden-99 – radionuklidový generátor – jaderný reaktor – radiofarmaka – kontrola kvality

ÚVOD

Při scintigrafickém zobrazování, morfologickém popisu a testování funkčnosti orgánů jsou nejvíce uplatňována radiofarmaka obsahující metastabilní nuklid 99mTc nejčastěji ve formě komplexních sloučenin.

Nejjednodušším způsobem, jak lze tento radionuklid pravidelně získávat, je využití radionuklidového generátoru. Jednou z jeho největších výhod je dostupnost a fakt, že z něj lze získat krátkodobý nuklid časově i ekonomicky nenáročnou cestou ve velmi čistém stavu bez nosiče. Tyto skutečnosti, kterým předcházel intenzivní výzkum a vývoj, zajišťují generátorům radionuklidů velmi prominentní postavení v moderní nukleární medicíně. Avšak v klinické praxi podléhají vysokým nárokům na kvalitu a regulaci.

V rámci tohoto článku bude pozornost věnována systému dvou radionuklidů – mateřskému 99Mo a dceřinému 99mTc, spjatých vzájemně posuvnou radioaktivní rovnováhou. Především pak bude zaměřena na produkci mateřského radionuklidu, jeho separaci z výchozího materiálu, chemicko-technologickou stránku konstrukce vlastního generátoru, separační procesy potřebné pro zisk dceřiného radionuklidu a jeho vlastnosti a použití.

TECHNECIUM

Prvek s protonovým číslem 43 byl předpovězen D. I. Mendělejevem již v roce 1869. Avšak na první důkaz o jeho objevu bylo nutné počkat až do roku 1937. 1 Jeho pojmenování pochází z řeckého slova technetos – tedy umělý. Jedná se o prvek, který nemá žádný stabilní izotop, avšak existuje jeho 44 radioaktivních izotopů s hmotnostními čísly od 85 do 117, z nichž nejrozšířenějším izotopem je právě 99mTc. 2 Tento izotop byl objeven a izolován v roce 1938 Segrém a Seaborgem. 3 Byl připraven na cyklotronu ozařováním přírodního molybdenu deuterony v laboratořích Ernesta Lawrence na Kalifornské univerzitě v Berkeley. Následně byl identifikován i jako jeden ze štěpných produktů uranu. 4 Přeměnové schéma 99mTc je uvedeno na Obr. 1. 5

Obr. 1. Přeměnové schéma 99Mo. 5
Přeměnové schéma 99Mo. <sup>5</sup>

Mateřský radionuklid 99Mo (T½ = 66 h) je přeměňován β- přeměnou na 99mTc (T½ = 6,01 h) z 82 % (142 keV). Dalších přibližně 17 % odpovídá β- přeměně 99Mo do energeticky bohatšího stavu 99m3Tc (921 keV). Jednoprocentní podíl pak odpovídá β- přeměně mateřského molybdenu do vzbuzeného stavu 99m2Tc (509 keV). Přeměny β- 99Mo na 99mTc v ještě vyšších excitovaných stavech např. 1004, 1072, 1142 nebo 1200 keV jsou uskutečňovány dohromady s 0,3% pravděpodobností. Deexcitace vzbuzeného stavu 99m3Tc probíhá emisí kvanta γ o energii 740 keV na hladinu 181 keV, ze které dochází k izomernímu přechodu (emisi γ záření) na základní stav nebo na hladinu 140,5 keV. Následný přechod do základního stavu 99gTc probíhá izomerním přechodem pouze z energetických hladin 140,5 keV a 181 keV emisí kvanta gama záření o odpovídajících energiích. Tato energie je vhodná pro použití scintilačních detektorů, které jsou nejpoužívanějšími detektory v nukleární medicíně. Díky poměrně krátkému poločasu přeměny 99mTc nedochází k přílišné radiační zátěž organismu, ale zároveň jeho použití poskytuje potřebné diagnostické informace. Základní stav 99Tc je s poločasem přeměny 210 000 let přeměňováno emisí měkkého β- záření na stabilní izotop 99Ru. Avšak vzhledem k poločasu přeměny, energii β- částic a délce pozorovací doby (délce lidského života) je tato přeměna pro potřeby nukleární medicíny zanedbatelná a 99Tc je považováno za “stabilní” izotop. 5–8

K masivnímu využívání značených sloučenin 99mTc přispěly hlavně velmi dobré fyzikálně-chemické vlastnosti uvedeného izotopu, jeho radiochemické charakteristiky a díky radionuklidovým generátorům i poměrně snadná dostupnost. Předpoklad masivního využívání 99mTc jako perspektivního SPECT radionuklidu vyslovil Richards již v roce 1960. 9

MATEŘSKÝ RADIONUKLID 99Mo

Procesy vedoucí od výchozího materiálu ke konečné formě žádoucího radionuklidu lze rozdělit na přípravu terčového systému, ozařování terče a separaci mateřského radionuklidu 99Mo.

Výroba mateřského radionuklidu 99Mo

Uranový terč obsahuje přírodní izotop 238U (99,274 %, T½ = 4,468·109 r), který je štěpitelný rychlými neutrony. Může však zachytit pomalý neutron a po dvou následných beta přeměnách pak může dojít k tvorbě 239Pu. Důležitý, zejména vzhledem k produkci 99Mo, je rovněž 235U (0,720 %, T½ = 7,038·108 r), který je štěpitelný tepelnými neutrony. Zvyšování obsahu 235U v terči na úkor 238U je nazýváno obohacování. Vysoce obohacený uranový terč (angl. High enriched uranium HEU) je terč obsahující alespoň 20 a více hmotnostních procent 235U a naopak terč obohacený na méně jak 20 hmotnostních procent 235U je nazýván nízko obohacený (angl. Low enriched uranium LEU). Většina světové produkce 99Mo je stále ještě prováděna na HEU terčích, avšak na výzkumných reaktorech a u lokálních producentů jsou z důvodů jaderné bezpečnosti vyvíjeny politické tlaky na produkci 99Mo pomocí terčů LEU. 10,11

V literatuře je popsáno několik metod přípravy 99Mo v jaderném reaktoru. 12 Lze využít jednak štěpné reakce 235U, kde je 99Mo získáván jako jeden ze štěpných produktů, což je nejpoužívanější způsob jeho produkce, jednak jaderné reakce (n,γ).

1. Produkt štěpné reakce na uranovém terči

Štěpnou reakcí 235U(n,f) lze jako jeden ze štěpných produktů získat právě požadovaný radionuklid 99Mo v beznosičové formě (štěpný výtěžek je 6,2 %, účinný průřez reakce pro tepelné neutrony činí 34,8 barn). Jako terčový materiál je využívána slitina HEU s hliníkem, což je klíčové pro přípravu potřebného množství 99Mo. Na tento materiál jsou kladeny požadavky zejména z hlediska geometrie ozařování – vhodná velikost terče a jeho jednoduché umístění do požadované pozice pro ozařování; odvodu tepla – aby při ozařování nedocházelo k přehřívání; vhodného ozařovacího pouzdra, ze kterého nesmí docházet k úniku radioaktivních produktů štěpné reakce, především plynného skupenství, a v neposlední řadě z něj musí být 99Mo dobře separovatelný. 11,13,14

Nejčastěji jsou ozařovány:

a) film UO2 nanesený na vnitřních stěnách válcové kapsle;

b) extrudovaná slitina U-Al v hliníkovém pouzdře;

c) slitina U-Al dispergována v hliníkové matrici a slisovaná mezi hliníkové destičky.

Obdobně lze využít i reakce 238U(n,f), kdy pro tepelné neutrony je účinný průřez 0,00003 barn při obohacení terčového materiálu 99,276 % a celkový štěpný výtěžek je v rozmezí 6,2–6,6 %. Hlavními radionuklidovými nečistotami vznikajícími touto cestou jsou ostatní produkty štěpné reakce; jedná se především o 131I, 103Ru, 89Sr, 90Sr, 186Re, 188Re, 122Sb, 124Sb, 134Cs, 60Co, 65Zn, 95Zr, 95Nb, 110mAg, 192Ir apod. (pocházejí ze stopových nečistot Re, Sb, Cs, Co, Zn, Zr, Ab, Ir, ale i U, což může vést k produkci 239Pu). 8,11,14,16

Výhodou tohoto způsobu výroby je možnost přípravy velkého množství 99Mo o vysoké měrné aktivitě se zajištěním vysoké radionuklidové čistoty. Díky tomu se stále jedná o nejpoužívanější způsob přípravy 99Mo (> 90 %). Na druhé straně velkou nevýhodou je produkce značného množství vysoce aktivních odpadů kvůli ostatním štěpným produktům. 11,14

2. Produkt neutronové aktivace na molybdenovém terči

Neutronovou aktivací 98Mo lze získat potřebný 99Mo. Účinný průřez této reakce je roven 130 mb pro termální neutrony. Jako terčový materiál je používán MoO3, který obsahuje vysoce obohacený 98Mo (přírodní molybden obsahuje 24 % 98Mo, účinný průřez reakce je 0,51 barn). Tímto způsobem lze získat 99Mo bez měřitelných nečistot, avšak jedná se o nosičový preparát, tedy preparát s poměrně nízkou měrnou aktivitou. 14,15 Výhodou této metody je zisk velice čistého materiálu bez produkce radioaktivního odpadu, avšak její nevýhodou je nízká měrná aktivita a nutnost použití reaktorů s vysokým tokem neutronů. 14

Zcela jinou metodiku, která není v rámci produkce medicinálně využívaného 99Mo tak hojně využívána a rozšířena, reprezentuje příprava 99Mo pomocí částicových urychlovačů. Rovněž může probíhat i přímo příprava 99mTc. Ta však vyžaduje centralizaci přípravy a představuje složitější logistický a legislativní problém.

Možné reakce vhodné pro přípravu 99Mo jsou například následující: 100Mo(γ,n)99Mo nebo štěpná reakce 238U gama zářením. Avšak pro obě tyto reakce jsou vyžadovány vysoce intenzivní svazky gama záření. Vzhledem k ceně a získaným aktivitám prozatím nelze konkurovat produkci 99Mo štěpnou reakcí v jaderném reaktoru. Důvodem je, že žádné světové reaktory doposud nepracují na komerční bázi, ale jako jednotlivými státy dotované infrastruktury. 14 Další možnosti přípravy jsou poskytovány reakcemi: 96Zr(α,n)99Mo, 102Ru(n,α)99Mo či 100Mo(p,pn)99Mo. 12,17–20 Tyto přípravy však v současnosti nevedou ke konstrukci radionuklidového generátoru.

Alternativním přístupem je výroba samotného 99mTc přímo na urychlovači dle jaderné reakce 100Mo(p,2n)99mTc. 14,17–20 Její velkou nevýhodou je krátký poločas připravovaného radionuklidu, přičemž je nutná separace z terče a následná distribuce. Avšak tímto postupem přípravy 99mTc dochází k velkým ztrátám aktivity a tím ke zvyšování ceny následně připravovaných radiofarmak.

Separace mateřského radionuklidu 99Mo z terče

Z hlediska získání co nejvyšších výtěžků a dosažení vysoké čistoty je nezbytně nutné zvolit vhodný separační postup a pokud je to možné, co nejvíce jej technologicky optimalizovat. Základem úspěšné separace je nalezení optimální chemické formy terčového materiálu, ze kterého bude posléze izolován mateřský radionuklid.

Při použití uranu (235U i 238U) jako terčového materiálu bylo vyvinuto několik separační metod, které vedly k získání čisté frakce 99Mo. Jde zejména o chromatografické separace s využitím oxidu hlinitého, kdy je terč rozpouštěn v 6M kyselině dusičné. Obsažené teluráty, molybdenáty a stopy jodu jsou zachyceny na kolonce. Ta je následně eluována 1M kyselinou dusičnou a 0,01M roztokem amoniaku (pro odstranění iodidů). Posléze je 99Mo eluován 1M roztokem amoniaku, následně je zachycen aniontovými měniči a eluován 1,2N HCl. 21–24 Další chromatografická metoda využívá aniontový měnič (Dowex-1), kdy po rozpuštění terče ve směsi kyselin (HBr, HCl, HNO3, HF, HClO4) je roztok nejprve nanesen na kationtový měnič (Dowex 50) a následně je pH adjustováno 8M HCl. Roztok obsahující 99Mo je nanesen na aniontový měnič, odkud je eluován směsí 4M HCl a 4M HF. 25

Rovněž může být molybden-99 separován kapalinovou extrakcí jako heteropolykyselina 26, hexakarbonyl 99Mo 27 nebo separací odraženého 99Mo z UO2. 28

Komerční dostupnost mateřského radionuklidu 99Mo

Mateřský radionuklid je vyráběn v různých měřítcích na výzkumných jaderných reaktorech po celém světě; jejich přehled je uveden v Tab. 1. Molybden-99 je produkován uvedenými jadernými reaktory štěpnou reakcí z 235U. Reaktory National Research Universal (NRU) a High flux reactor (HFR) pokrývaly v roce 2010 celkem 50 % komerčních dodávek 99Mo v USA a zbylých 5 pokrývalo zbylých 50 %. Tento poměr byl udržován do té doby, než byl reaktor NRU v roce 2018 uzavřen. Celosvětově bylo vyprodukováno 33 % 99Mo v Kanadě, 32 % v Holandsku, 15 % v Jižní Africe, 6 % v Belgii a 6 % ve Francii. Zbylých 8 % celosvětových dodávek 99Mo bylo vyprodukováno ostatními jadernými reaktory např. Maria (Polatom) a reaktory uvedenými v Tab. 2. Většina zařízení uvedených v Tab. 1 a 2, která byla uvedena do provozu v rozmezí let 1957–2007, budou postupně vyřazována z provozu. V současnosti je několik nových zařízení, u kterých je počítáno s produkcí 99Mo s využitím zejména LEU terčů, ve výstavbě (Tab. 3).

Tab. 1. Přehled jaderných reaktorů vyrábějících 99Mo – světová produkce. a Provoz ukončen v roce 2018.
Přehled jaderných reaktorů vyrábějících 99Mo – světová produkce. a Provoz ukončen v roce 2018.

Tab. 2. Přehled jaderných reaktorů vyrábějících 99Mo – lokální produkce.
Přehled jaderných reaktorů vyrábějících 99Mo – lokální produkce.

Tab. 3. Reaktory ve výstavbě, u kterých se předpokládá produkce 99Mo.
 Reaktory ve výstavbě, u kterých se předpokládá produkce 99Mo.

Molybdenová krize

Přelomovým rokem pro celosvětovou produkci 99Mo byl rok 2009. Dříve byl trh zaměřován především na požadavky Severní Ameriky a Evropy. V dnešní době však poptávka roste i na asijských a afrických trzích.

Krize v roce 2009 byla způsobena nestabilním zásobováním 99Mo, především vinou stárnutí hlavních reaktorů produkujících tento radionuklid. Nedostatek mateřského radionuklidu vedl k významnému omezení počtu vyšetření, v krajních případech až k jejich úplnému zrušení, na pracovištích nukleární medicíny.

Na základě požadavku členských států tato situace vedla až ke spolupráci Mezinárodní agentury pro atomovou energii (angl. Intrernational Atomic Energy Agency, IAEA) a Agentury pro jadernou energii (angl. Nuclear Energy Agency, NEA) zřizovanou pod Organizací pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (angl. Organisation for Economic Co-operation and Development, OECD), aby docílily stabilní dodávky 99Mo. Byly prozkoumány příčiny výpadků dodávek 99Mo v době krize a byl připraven strategický postup zahrnující zásady a doporučení k řešení těchto situací. Tento postup je aktualizován na základě dostupných dat, která jsou periodicky sbírána a zároveň jsou připravovány předpovědi pro nadcházející období.

Výše zmiňovaná krize vedla nejen k novým doporučením, ale i k potřebě vzniku nových výzkumných reaktorů (Tab. 3) a k výzkumu alternativních možností výroby 99Mo či samotného 99mTc. 44–46

99Mo/99mTc GENERÁTOR

Konstrukce 99Mo/99mTc generátoru

Pro konstrukci 99Mo/99mTc generátoru je především důležité najít vhodný separační systém, díky kterému bude dodáváno 99mTc v kvalitě použitelné pro nukleární medicínu, tedy za podmínek získání co nejvyšší měrné aktivity 99mTc a co nejvyšší radiochemické a radionuklidové čistoty. Moderní technologie separace 99mTc v klinické praxi a navazujícím klinickém výzkumu spadají do následujících kategorií: kapalinová extrakce, sublimace, elektrolýza a sloupcová (kolonová) chromatografie. 16,47,48

První 99Mo/99mTc generátor byl vyvinut badatelskou dvojicí Trucker a Greene v roce 1958 v Brookhavenské národní laboratoři, USA. Nejprve pracovali na vylepšení separačního procesu 132Te/132I, přičemž 132Te získávali jako produkt štěpné reakce. Spolu s ním byl v průběhu separace do výsledného produktu částečně odseparován i 99Mo, který byl zjištěn díky přítomnosti 99mTc v odseparovaném vzorku jodu. Na základě podobností mateřských a dceřiných radionuklidů následně sestrojili první 99Mo/99mTc generátor. 9,49

Předtím, než bylo do rutinní praxe zavedeno využívání generátorového systému v kolonovém uspořádání, bylo 99mTc získáváno z alkalického roztoku 99Mo (20% roztok NaOH, pH 10–12) extrakcí methylethylketonem (MEK). Extrahovaná organická fáze byla odpařena, vyloučený technecistan Na99mTcO4 byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku a byl dále klinicky používán. 50–52 Metoda kapalinové extrakce je výhodnou pro separaci velmi čisté frakce 99mTc z materiálu s nízkou specifickou aktivitou 99Mo. V průběhu let bylo studováno několik sytémů a podmínek extrakce využívajících různé extraktanty, např. ketony, crown ethery, trioktylaminy, Aliquat-336, kapalné iontoměniče a kvarterní amoniové sole (iontové kapaliny). 50,51

Extrakční cyklus je založen na přidání směsi MEK obsahujícího 1% vodný peroxid vodíku k 5M NaOH roztoku terče, přičemž směs je míchána, aby bylo dosaženo selektivní extrakce 99mTc z vodné fáze do fáze MEK. Peroxid vodíku je přidáván z důvodu udržení 99Mo a 99mTc ve vhodném oxidačním stavu. Směs je ponechána k ustálení fázového rozhraní, obsahující supernatant MEK + 99mTc roztok a separovanou vodnou fázi. Extrahované 99mTc je odstraněno odsátím za sníženého tlaku a poté filtrováno přes kyselý oxid hlinitý (Obr. 2-11), kde je dosaženo odstranění veškerého 99Mo, který mohl být extrahován společně s 99mTc do MEK. Posléze je roztok obsahující MEK + 99mTc odpařen v odpařovací nádobě (Obr. 2-6) za sníženého tlaku při teplotě 70 °C. Po odpaření MEK je k 99mTc přidán fyziologický roztok a směs je následně sterilizována filtrací přes filtr (Obr. 2-9) do sterilní lahvičky (Obr. 2-10). Takto získaný roztok 99mTc je připraven k dalšímu použití. V různých modifikacích a variantách je v některých asijských zemích a Austrálii metoda kapalinové extrakce využívána doposud. 50–52

Obr. 2. Schéma extrakčního generátoru 99Mo/99mTc: 1. alkalický roztok 99Mo, 2. rezervoár s MEK, 3. extraktor, 4. odpařování MEK, 5. zásobník s fyziologickým roztokem, 6. nádoba na sběr MEK, 7. chladič, 8. 99mTc rezervoár, 9. filtr, 10. vialka s finálním roztokem 99mTc, 11. kolona s kyselým oxidem hlinitým, 12. vodní termostat s cirkulací (70 °C); v – ventil, V – připojení k vakuu. 50
Schéma extrakčního generátoru 99Mo/99mTc: 1. alkalický roztok 99Mo,
2. rezervoár s MEK, 3. extraktor, 4. odpařování MEK, 5. zásobník s fyziologickým roztokem, 6. nádoba na sběr MEK,
7. chladič, 8. 99mTc rezervoár, 9. filtr,
10. vialka s finálním roztokem 99mTc,
11. kolona s kyselým oxidem hlinitým,
12. vodní termostat s cirkulací (70 °C);
v – ventil, V – připojení k vakuu. 50

Sublimační techniky separace 99Mo/99mTc byly požívány již od 60. let 20. století. Oxid molybdenový MoO3 aktivovaný v reaktoru je zahříván na teploty vyšší než 800 °C v peci promývané proudem kyslíku. Sublimující 99mTc ve formě Tc2O7 je následně kondenzováno na chladiči na konci pece. Posléze je z chladiče vymyto rozpuštěním v 0,1mM roztoku NaOH ve formě TcO4- a přečištěno přes oxid hlinitý. Touto metodou je dosahováno 80% výtěžku během 20–30 minut. 51,52 Variantou využívající středních teplot mezi 500–750 °C, kdy je zahříváno eutektikum 99MoO3 a dalších kovových oxidů, je dosahováno výtěžků až 90 % za stejný čas. Metoda nízkoteplotní sublimace je založena na zahřívání molybdenanů tetravalentních kovů jako Zr nebo Ti při 380–450 °C v parách vody. Výtěžky této metody jsou uváděny v rozmezí 40–65 %. Na základě nízkoteplotní sublimační techniky byly zkonstruovány přenosné sublimační generátory 99mTc. 53,54

Elektrochemické metody získávání 99mTc jsou využívány spíše pro radioanalytické účely. Chakravarty et al. testovali elektrochemické metody pro získávání 99mTc z nízkoobohacených terčů. Elektrodeposit 99mTc je tvořen při napětí 5V (proudu 500 mA, proudové hustotě 300 mA.cm-2, alternativně při 10 V s obrácenou polaritou). 55,56

Nejrozšířenější z výše uvedených technik separace 99mTc je sloupcová chromatografie11, jež má výhodu v kompaktnosti zařízení. Z toho plyne možnost rychlého transportu generátoru, jednokrokové operace a především bezpečné manipulace s generátorem. Současně je dosaženo vysoké radiochemické a radiofarmaceutické čistoty, což lze označit za esenciální vlastnost. Mateřský 99Mo o vysoké specifické aktivitě je zakotven na stacionární fázi – oxidu hlinitém – v plastové nebo skleněné kolonce (Obr. 3). Množství použitého oxidu hlinitého je používáno v rozmezí 5–10 g v závislosti na absolutní aktivitě 99Mo ve formě MoO42-. Kolona je pak promyta 0,9% roztokem chloridu sodného, čímž je z ní odstraněna nežádoucí aktivita.

Obr. 3. Schéma nejběžněji používaného 99Mo/99mTc generátoru. 5
 Schéma nejběžněji používaného 99Mo/99mTc generátoru. 5

Kolonové generátory jsou reprezentovány soustavami, kde jako sorbent jsou použity polymerní kompozity zirkoničitých nebo titaničitých solí. Tyto materiály vykazují vynikající sorpční kapacity pro 99Mo (250–275 mg Mo/g), což je důležité pro výraznou redukci objemu použité náplně sorpčního lože generátoru, přičemž je dosahováno skvělých parametrů čistoty eluátu 99mTc. 57–61 Předností je, že polymerní matrice výrazně přispívají ke stabilizaci sorbentu a snižují procento chemických nečistot eluovaných právě ze sorpčního lože. K eluci je používán fyziologický roztok. Další intenzivně studovanou variantou je využití oxidů a směsných oxidů kovů Zr, Ti, Sn, Ge, Ce atd. Mezi nejvíce prozkoumané varianty patří materiály ZrO2 se sorpční kapacitou 250 mg Mo/g sorbentu. Jako eluční soustava je opět požíván fyziologický roztok. 62,63

Kolonky generátorů je nutné ve všech případech dobře stínit. Nejčastěji je pro tyto účely používán ochuzený uran nebo olovo. Po adsorpci 99Mo na povrch oxidu hlinitého začne aktivita 99mTc narůstat s ohledem na přeměnu molybdenu, dokud není dosaženo její maximální hodnoty vycházející z přechodné rovnováhy.

Možnými komplikacemi při konstrukci generátoru je i jeho velikost. Sloupcové provedení metody není kompatibilní s využitím molybdenu s nízkou měrnou aktivitou. Na kolonku generátoru je možné nasorbovat bezpečně množství 20 mg Mo/g sorbentu (Al2O3), aniž by došlo k nežádoucímu průniku. Kolonka, na kterou je molybden sorbován, musí být tedy mnohem větší a eluce musí být provedena s většími objemy elučního roztoku. To může být následně problém při samotné přípravě radiofarmak z kitů a může docházet ke zkracování použitelnosti takovéhoto generátoru kvůli větší pravděpodobnosti již zmíněného průniku mateřského radionuklidu při eluci. 14 Avšak i možnosti separací 99mTc z terčů s nízkou měrnou aktivitou (7–15 GBq/g 99Mo) byly studovány s využitím velkých kolon („jumbo columns“, až 80 g Al2O3). 64,65 Časová náročnost procesu a komplexní provedení vůči jednodušší variantě kolonových generátorů typu Drytec/Drygen nenalezly doposud jiné než výzkumné upotřebení. Výzkumem a vývojem generátorů s kompozitními polymery se zabývala řada společností, nejvíce rozvinut byl koncept zirkoničitých a titaničitých kompozitů samotných nebo dopovaných (Japonsko, Austrálie). 47

Sublimační techniky mohou sice produkovat technecium vhodné pro značení substrátu v bezvodém prostředí s vysokou farmaceutickou čistotou, je však zapotřebí vysoké koncentrace. Podobně 99mTc může být eluováno z gelů, aniž by bylo užito fyziologického roztoku. Extrakce je vhodná, pokud nelze použít anorganické soli nebo kovy. 47

Komerční dostupnost 99Mo/99mTc generátorů

Řídící výbor NEA založil skupinu pro Bezpečnost dodávek lékařských radioizotopů (HLG-MR) v dubnu 2009 s cílem zkoumat problémy a navrhnout možná řešení pro zajištění dlouhodobých a spolehlivých dodávek 99Mo/99mTc. Již během počátečních diskuzí byl jako hlavní problém v zásobování 99Mo, resp. 99mTc, identifikován fakt, že v současné ekonomické situaci neexistují pobídky pro producenty ozářeného molybdenu k tomu, aby budovali nové infrastruktury s dostatečnou kapacitou. Ekonomika vybudování a provozu jaderného zařízení je totiž tak náročná, že až dosud byly veškeré velké infrastruktury, tzn. produkční reaktory, financovány a podporovány převážně z veřejných zdrojů a jen okrajově soukromým kapitálem z důvodů veřejného zájmu na dostupnosti 99Mo/99mTc. To pak žel negativně ovlivňuje celý trh s těmito nuklidy. Následné výpadky v dodávkách generátorů jsou tedy již jen symptomem dlouhodobě zanedbávaného problému. Cesta produkce generátoru a dodání na pracoviště nukleární medicíny je schematicky uvedena na Obr. 4. 66

Obr. 4. Cesta 99Mo/99mTc generátoru. 66
Cesta 99Mo/99mTc generátoru. 66

Historicky pouze 5 reaktorů pokrývá 90–95 % světové produkce 99Mo. Řešení tohoto problému není triviální a pro budoucnost dodávek radionuklidových generátorů bude důležité najít přijatelná ekonomická i technologická řešení. Jak uvádí Tab. 1–3, pokrytí spotřeby pro EU (a tedy i ČR) by mohlo vyřešit uvedení nových infrastruktur do provozu, zaměření na nové „high-flux“ reaktory a lepší využití některých stávajících infrastruktur.

Pokračování v příštím čísle.

martin.vlk@fjfi.cvut.cz


Zdroje
  1. Perrier C & Segrè E. Radioactive Isotopes of Element 43. Nature 1937;140:193–194
  2. Schwochau K. Technetium.Chemistry and Radiopharmaceutical Applications. New York, John Wiley & Sons Inc., 2000, 373 p.
  3. Segrè E & Seaborg GT. Nuclear Isomerism in Element 43. Phys Rev 1938;54:772
  4. Segrè E & Wu CS. Some Fission Products of Uranium. Phys Rev 1940;57:552
  5. Ullmann V: Jaderná a radiační fyzika, nukleární medicína [online]. [cit 2020-02-05]. Dostupné na: http://astronuklfyzika.cz/JadRadFyzika4.htm
  6. Browne E & Tuli JK. Nuclear Data Sheets [online]. 2017 [cit. 2020-02-08]. Dostupné na: https://www.nndc.bnl.gov/nudat2/decaysearchdirect.jsp?nuc=99MO&unc=nds
  7. Erdtmann G & Soyka W. The Gamma Rays of the Radionuclides. Verlag Chemie. 1979
  8. Saha GB. Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 5. vyd. New York, Springer, 2004, 428 p.
  9. Richards P, Tucker WD & Srivastava SC. Technetium-99m: An historical perspective. Int J Appl Radiat Isot 1982;33:793–799
  10. AEA: IAEA Nuclear Energy Series: Non-HEU Production Technologies for Molybdenum-99 and Technetium-99m [online]. 2013 [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/Pub1589_web.pdf
  11. Lyra M, Charalambatou, P, Roussou E, et al. Alternative production methods to face global molybdenum-99 supply shortage. Hell J Nucl Med 2011;14:49–55
  12. Vértes A, Nagy S, Klencsár Z, et al. Handbook of Nuclear Chemistry. Boston, Springer, 2011, 3049 p.
  13. Lederer CM, Holander JM & Perlman I. Tables of Isotopes, 6th Edn, New York, John Wiley, 1967, 1632 p.
  14. National Research Council (US) Committee on Medical Isotope Production Without Highly Enriched Uranium. Medical Isotope Production without Highly Enriched Uranium. Washington (DC): National Academies Press (US); 2009, 220 p.
  15. Union Carbide Corporation. Production of high purity radioactive isotopes. Lieberman E & Wayne JG. Unites States.  United States Patent, US3382152A, 1968.
  16. IAEA: INIS Clearinghouse a Waste Technology Section: Alternate Technologies for Tc-99m Generators IAEA-TECDOC-852 [online]. 1994, [cit. 2020-02-12]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/te_852_prn.pdf
  17. Červenák J. Měření excitačních funkcí jaderných reakcí na cyklotronu -120M. Praha, 2020, 119 p. Disertační práce. České vysoké učení technické v Praze.
  18. Scholten B, Lambrecht RM & Cogneau M. Excitation functions for the cyclotron production of 99mTc and 99Mo. Appl Radiat Isot 1999;51:69–80
  19. Beaver JE & Hupf HB. Production of 99mTc on a Medical Cyclotron: a Feasibility Study. J Nucl Med 1971;12:739–741
  20. Guérin B, Tremblay S & Rodrigue S. Cyclotron production of 99mTc: an approach to the medical isotope crisis. J Nucl Med 2010;51:13N–6N
  21. Richards P. The technetium-99m generator. Radioactive pharmaceuticals. USA EC Div. Techn.  Inform. Extension, Oak Ridge, 1966;323
  22. IAEA: Fissionmolybdenum formedical use. Proceedings of the Technical Committee Meeting, IAEA-TECDOC-515 [online]. 1987, [cit. 2020-03-15]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/te_515_prn.pdf
  23. Arino H,  Kramer HH, McGovern JJ & Thornton AK. Production of high purity fission product molybdenum-99. United States United States Patent, 3799883, 1974
  24. Sameh A & Ache HJ. Production techniques of fissionmolybdenum-99. Radiochim Acta 1987;41:65–72
  25. IAEA: Homogeneous Aqueous Solution Nuclear Reactors for the Production of Mo-99 and Other Short Lived Radioisotopes. IAEA-TECDOC-1601 [online]. 2008, [cit. 2020-03-15]. Dostupné na: https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/te_1601_web.pdf.
  26. Alekseev RI, Polevaya ON. Separation of substances by succesive extraction method, Separation of 99Mo from a mixture of uranium fission products. Radiokhimiya, 1961;3, 458-460
  27. Van der Walt TN & Coetzee PP. Theisolation of 99Mo from fission material for use in the 99Mo/99mTc generator for medical use. Radiochim Acta 2004;92:251–257
  28. Nakai T & Yajima S. Separation of recoiled fossion product from uranium oxide. J Chem Soc Japan, 1958;79:1267-1271
  29. F. Stichelbaut and Y. Jongen, “99Mo production by protoninduced fission with LEU,” in Proceedings of the CNS Workshop on the Production of Medical Radionuclides, Ottawa, Canada, 2009
  30. NRG: Nuclear Research & consultancy Group [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.nrg.eu/?L=1
  31. SCK CEN: The Belgian Nuclear Research Centre [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.sckcen.be/
  32. NESCA: Northeastern Subcontractors Association [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: http://www.necsa.co.za/
  33. CEA: The French Alternative Energies and Atomic Energy Commission [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: http://www.cea.fr/
  34. POLATOM: National Centre for Nuclear Research - Radioisotope Centre  [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.polatom.pl/en
  35. ANSTO: Australian Nuclear Science and Technology Organisation [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.ansto.gov.au/
  36. ANSTOMedia Releases, “ANSTOto help supply the world with nuclear medicine,” http://www.ansto.gov.au/AboutANSTO/News/ACSTEST 039937.
  37. BATAN: National Nuclear Energy Agency of Indonesia [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: http://www.batan.go.id/index.php/en/
  38. CNEA Argentina: National Atomic Energy Commission [online]. [cit. 2020-02-20]. Dostupné na: https://www.argentina.gob.ar/comision-nacional-de-energia-atomica
  39. Whipple C & Larson SM. Medical Isotope Production Without Highly Enriched Uranium. The National Academic Press. 2009, 202 p.
  40. Lee SK, Lee S, Kang M, et al. Development of fission 99Mo production process using HANARO, Nucl Eng Technol, 2020;52:1517-1523
  41. Centrum výzkumu Řež: Výzkumný reaktor LVR-15 [online]. [cit. 2020-02-22]. Dostupné na: http://cvrez.cz/vyzkumna-infrastruktura/vyzkumny-reaktor-lvr-15/
  42. Centrum výzkumu Řež: Ozařování LEU terčů na LVR-15 [online]. [cit. 2020-02-22]. Dostupné na: http://cvrez.cz/ozarovani-leu-tercu-na-lvr-15/
  43. KEARI: Korea Atomic Energy Research Institute [online]. [cit. 2020-02-24]. Dostupné na: https://www.kaeri.re.kr/eng/
  44. Nuclear energy agency: The Supply of Medical Radioisotopes: 2016 Medical Isotope Supply Review: 99Mo/99mTc Market Demand and Production Capacity Projection 2016-2021 [online]. [cit. 2020-02-24]. Dostupné na: https://www.oecd-nea.org/jcms/pl_19722
  45. Ruth TJ. The Medical Isotope Crisis: How We Got Here and Where We Are Going. J Nucl Med Technol 2014; 42:245–248
  46. Naafs MAB. The Global Impact of the Mo-99 Shortage. Biomed J Sci & Tech Res 2018;4:1-6
  47. Van So Le. 99mTc Generator Developmnet: Up-to-Date 99mTc Recovery Technologies for Increasing the Effectiveness of 99Mo Utilisation. Hindawi Publishing Corporation Science and Technology of Nuclear Installations. 2014;2014:1-41
  48. Evans JV, Moore PW, Shying, ME, Sodeau JM. A new generator for technetium-99m. World Congres of Nuclear Medicine and Biology. Pergamon Press 1982;2:1592
  49. Richards P. Technetium-99m: The Early Days. 3. international symposium on technetium in chemistry and nuclear medicine. 1989;21:21018030.
  50. Svoboda K. Survey of solvent extraction 99mTc-generator technologies. Radiochimica Acta, 1987;41:83–89
  51. Molinski VJ. A review of 99mTc generator technology. Int J Appl Radiat Isot 1982;33:811-819
  52. IAEA: Production Technologies for Molybdenum-99 and Technetium-99m, IAEA-TECDOC-1065 [online]. 1999, [cit. 2020-02-12]. Dostupné na: https://inis.iaea.org/collection/NCLCollectionStore/_Public/30/013/30013596.pdf?r=1&r=1
  53. Gerse J, Kern J, Imre J & Zsinka L. Examination of a portable 99Mo/99mTc isotope generator /SUBLITECH(R)/. J Radioanal Nucl Chem, 1988;128:71–80
  54. Zsinka L. 99mTc sublimation generators. Radiochimica Acta, 1987;41:91–96
  55. Chakravarty R, Venkatesh M & Dash A. A novel electrochemical 99Mo/99mTc generator J Radioanalyt Nucl Chem. 2011;290:45–51
  56. Chakravarty R, Dash A & Venkatesh M. A novel electrochemical technique for the production of clinical grade 99mTc using (n,?)99Mo. Nucl Med Biol, 2010;37:21–28
  57. Japan Atomic Energy Research Institute. Mo adsorbent for 99Mo-99mTc generators and manufacturing thereof. Hasegawa Y, Nishino M, Takeuch T, et al., Unites States Patent, US5681974A, 1997
  58. Tanase M, Tatenuma K, Ishikawa K, et al. A 99mTc generator using a new inorganic polymer adsorbent for (n,?) 99Mo. Appl Rad Isot 1997;48:607–611
  59. Le, VS. Preparation of PZC based 99mTc generator to be available for clinical application. IAEA’s coordinated research project first research coordination meeting. Development of generator technologies for therapeutic radionuclides. 2004.Vienna, Austria.
  60. Le VS, Nguyen CD, Bui VC & Vo CH. Synthesis, characterization and application of PTC and PZC sorbents for preparation of chromatographic 99mTc and 188Re generators. Proceedings of the IAEA Research Coordination Meeting on Development of Generator Technologies for Therapeutic Radionuclides, ANSTO. 2007. Daejeon, Republic of Korea.
  61. Le VS, Nguyen CD, Bui VC & Vo CH. Preparation of inorganic polymer sorbents and their application in radionuclide generator technology. Therapeutic Radionuclide Generators: 90Sr/90Y and 188W/188Re Generators, IAEA Technical Report Series no. 470, International Atomic Energy Agency, 2009, Vienna, Austria.
  62. Chakravarty R, Ram R, Mishra R, et al. Mesoporous Alumina (MA) based double column approach for development of a clinical scale 99Mo/99mTc generator using (n,?)99Mo: an enticing application of nanomaterial. Ind. Eng. Chem. Res. 2013;52:11673–11684
  63. Dash A, Knapp FF & Pillaia MRA. 99Mo/99mTc separation: an assessment of technology options. Nucl Med Biol. 2013;40:167–176
  64. Chattopadhyay S & Das MK. A novel technique for the effective concentration of 99mTc from a large alumina column loaded with low specific-activity (n,?)-produced 99Mo,” Appl Rad Isot. 2008;66:1295–1299
  65. Chattopadhyay S, Das MK, Sarkar SK, et al. A novel 99mTc delivery system using (n,?)99Mo adsorbed on a large alumina column in tandem with Dowex-1 and AgCl columns. Appl Rad Isot. 2002;57:7–16
  66. Ponsard B. Mo-99 Supply Issues: Report and Lessons Learned. 14th International Topical Meeting on Research Reactor Fuel Management (RRFM 2010). European Nuclear Society, ENS RRFM 2010 Transactions, 2010, Marrakech, Morocco.
Štítky
Nukleárna medicína Rádiodiagnostika Rádioterapia
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#