Kardiovaskulární benefity pacienta při správně zvolené antidiabetické léčbě diabetu 2. typu

Léčba diabetu mellitu 2. typu agonisty GLP-1 a kardiovaskulární riziko

Filip Málek

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou morbidity a mortality pacientů s diabetem mellitem. Je známo, že více než 60 % pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) umírá z kardiovaskulárních příčin a ještě vyšší procento pacientů s DM2 má komplikace spojené s výskytem kardiovaskulárního onemocnění (KVO). Přítomnost DM2 zvyšuje ve srovnání s nediabetiky riziko ischemické choroby srdeční dvakrát až čtyřikrát a zkracuje život o šest až sedm let (1). Přestože je znám vztah mezi DM2 a rizikem KVO, donedávna nebylo zřejmé, jestli a jaká léčba DM2 ovlivňuje riziko KV příhod a riziko úmrtí na KVO u diabetiků. Také chybějící efekt těsné kompenzace diabetu na redukci KV rizika byl pozorován v několika studiích. Pouze metformin, který je základem terapie DM2, měl opakovaně prokázaný kardioprotektivní efekt (2). Proto v roce 2008 FDA (Food and Drug Administration) a EMA (European Medicines Agency) předložily požadavek na hodnocení KV bezpečnosti nových antidiabetik prostřednictvím klinických studií s definovanými kardiovaskulárními výsledky na dostatečně velkých souborech pacientů s diabetem mellitem (3). Z pohledu příznivého ovlivnění KV rizika jsou velké naděje vkládány do skupiny nových antidiabetik, jejichž účinek je založen na ovlivnění inkretinů.

Inkretinová antidiabetika

Agonisté glukagon-like peptidu-1 (GLP-1) neboli agonisté GLP-1 receptoru (dále jen „GLP-1RA“) patří do skupiny takzvaných inkretinových antidiabetik. Do této skupiny patří ještě inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (iDPP4). Inkretiny GLP-1 a gastrický inhibiční polypeptid (GIP) jsou hormony tenkého střeva, které stimulují sekreci inzulinu v závislosti na koncentraci glukózy. Plazmatický GLP-1 je v krvi inaktivován enzymem dipeptidylpeptidázou (DPP4). U pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) bylo prokázáno, že po jídle u nich nedochází k žádoucímu vzestupu plazmatické koncentrace GLP-1. Tato porucha tzv. „inkretinového efektu“ u pacientů s DM2 může být řešena buď použitím inhibitorů DPP-4, nebo použitím agonistů GLP-1 (GLP-1 RA). Výhodou inkretinových antidiabetik je nízké riziko hypoglykémie (4).

GLP-1 RA snižují postprandiální glykémii (PPG). PPG je významným rizikovým faktorem infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin (5). Agonisté GLP-1 snižují postprandiální glykémii zvýšením sekrece inzulinu, supresí produkce glukagonu a zpomalením evakuace žaludku. Léčba pomocí GLP-1 RA byla ve srovnání s jinými antidiabetiky spojena s poklesem a významným snížením koncentrace glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) a se snížením hmotnosti (6).

GLP-1RA dále příznivě ovlivňují tzv. glykemickou variabilitu. Tím, že agonisté GLP-1 nesnižují lačnou glykémii a postprandiální glykémii snižují více než ostatní antidiabetika, nedochází při této léčbě k výrazným změnám glykémie, a dochází tedy k poklesu glykemické variability. Jak se ukazuje, glykemická variabilita je nezávislým rizikovým faktorem pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění a progresi aterosklerózy prostřednictvím aktivace oxidativního stresu (7). Léčba, která glykemickou variabilitu snižuje, má tedy kardioprotektivní potenciál. Kardiovaskulární efekt léčby DM2 agonistou GLP-1 liraglutidem byl testován v rozsáhlé klinické studii LEADER.

Vědecké důkazy o kardiovaskulárním efektu léčby agonistou GLP-1 liraglutidem

Hlavním cílem studie LEADER (the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) byla účinnost analogu GLP-1 liraglutidu na výskyt kardiovaskulárních příhod (8). Do studie byli zařazeni pacienti s DM2 s koncentrací HbA1c ≥ 7,0 %, kteří dosud nebyli léčeni farmakologicky nebo již měli zavedenou léčbu diabetu pomocí orálních antidiabetik, inzulinu nebo kombinace obou. Podmínkami pro zařazení do studie byly věk ≥ 50 let a přítomnost alespoň jednoho z kardiovaskulárních onemocnění (ischemická choroba srdeční, cévní onemocnění mozku, onemocnění periferních tepen, chronické onemocnění ledvin vyššího stadia nebo chronické srdeční selhání NYHA II a III) nebo věk ≥ 60 a alespoň jeden z rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod: mikroalbuminurie nebo proteinurie, hypertenze a srdeční hypertrofie, systolická nebo diastolická dysfunkce levé komory nebo index tlaku kotník–paže < 0,9. Hlavními vylučovacími kritérii byly diabetes mellitus 1. typu, souběžná terapie agonisty GLP-1 nebo inhibitory DPP4, léčba krátkodobými inzuliny a akutní koronární nebo cerebrovaskulární příhoda 14 dní před randomizací do studie.

Vhodní kandidáti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání dávky 1,8 mg liraglutidu nebo placeba jedenkrát denně v subkutánní injekci spolu se standardní terapií. Pokud pacienti po randomizaci nedosáhli v průběhu léčby poklesu HbA1c ≤ 7 %, mohli být léčeni dalšími antidiabetiky kromě agonistů GLP-1 nebo inhibitorů DPP4.

Primárními sledovanými výsledky studie byly kombinovaný výsledek úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozková příhoda (CMP). Dalšími sledovanými výsledky byly kombinace výše uvedeného, a navíc koronární revaskularizace, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo srdeční selhání, dále úmrtí z jakékoli příčiny a kombinované renální a retinální mikrovaskulární příhody.

Z celkového počtu 9340 pacientů bylo mezi roky 2010 a 2012 randomizováno 4668 nemocných k podávání liraglutidu a 4672 k podávání placeba. Většina pacientů (81,3 %) měla známé kardiovaskulární onemocnění. Průměrná délka trvání diabetu byla u pacientů 12,8 roku a průměrná koncentrace HbA1c byla 8,7 %.

Výsledky studie LEADER byly významné. Primární sledovaný výsledek se vyskytl u méně pacientů léčených liraglutidem (u 13,0 % vs. u 14,9 % na placebu), snížení relativního rizika tedy bylo o 13 % (hazard ratio 0,87), což znamenalo statistickou významnost p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,01 pro superioritu. Významné bylo snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin – o 22 % (p = 0,007) – a snížení rizika úmrtí z jakékoli příčiny – o 15 % (p = 0,02). Snížení rizika nefatálního IM a CMP při terapii liraglutidem nebylo statisticky významné. Rovněž nevýznamný byl trend ke snížení rizika hospitalizace pro srdeční selhání. Terapie liraglutidem byla ve srovnání s placebem spojena se zlepšením kompenzace diabetu (pokles HbA1c), dále s poklesem hmotnosti, mírným poklesem jak systolického, tak diastolického krevního tlaku a s mírným vzestupem tepové frekvence.

Ve skupině léčené liraglutidem byl rovněž menší výskyt kombinovaného výsledku renální a retinální mikrovaskulární příhody a snížení relativního rizika o 22 % (p = 0,02).

Léčba liraglutidem byla obecně dobře tolerována. Ve skupině léčené liraglutidem bylo méně hypoglykemických příhod a méně pacientů léčených liraglutidem vyžadovalo další antidiabetickou terapii než u placebové skupiny. Naproti tomu při terapii liraglutidem byly významně častější nežádoucí gastrointestinální účinky: nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a břišní dyskomfort. Frekvence těchto příhod ale byla nízká. Významně častější byl při léčbě liraglutidem výskyt nežádoucích příhod spojených s výskytem akutních události spojených se žlučovými kameny.

Závěry

Závěr studie LEADER je jednoznačný. U pacientů s DM2 a vysokým rizikem KV příhod, kteří byli léčeni standardní terapií, bylo podávání liraglutidu spojeno s významným poklesem rizika kardiovaskulárních příhod a úmrtí z jakékoli příčiny ve srovnání s placebem.

Léčbu pomocí agonisty glukagon-like peptidu-1 liraglutidu bychom měli zvážit u pacientů s DM2 s již přítomným kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním nebo ve vysokém riziku kardiovaskulárních příhod, u nichž dietní a režimová opatření, případně další antidiabetická farmakoterapie nejsou spojeny s optimální kontrolou glykémie a s dosažením cílové koncentrace glykosylovaného hemoglobinu.

doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA
Kardiovaskulární centrum
Nemocnice Na Homolce
Roentgenova 2
Praha 5, 150 30
tel. 257273286
e-mail:Filip.Malek@homolka.cz


Kardiovaskulární benefity pacienta při správně zvolené antidiabetické léčbě diabetu 2. typu

Martin Haluzík

Souhrn

Snížení kardiovaskulárního rizika je hlavním cílem léčby diabetu mellitu 2. typu a vliv konkrétních typů antidiabetické léčby na kardiovaskulární komplikace je v současné době intenzivně studován. Inkretinová léčba diabetu založená na stimulaci GLP-1 receptoru tzv. GLP-1 agonisty představuje z pohledu možného snížení rizika kardiovaskulárních komplikací jeden z nejúčinnějších přístupů. Experimentálními studiemi bylo prokázáno, že podávání GLP-1 agonistů vede ke zlepšení endoteliální dysfunkce, snížení krevního tlaku a k ochraně myokardu při experimentálně vyvolané ischemii. Klinické studie s GLP-1 agonisty konzistentně prokazují při dlouhodobém podávání kromě zlepšení kompenzace diabetu také pokles krevního tlaku, snížení hmotnosti a zlepšení lipidogramu spolu s mírným zvýšením tepové frekvence. V tomto článku se zaměřujeme na kardiovaskulární účinky GLP-1 agonistů s ohledem na využití kardioprotektivního potenciálu zástupce této skupiny liraglutidu, u něhož byly v prospektivní studii LEADER prokázány pozitivní účinky na kardiovaskulární komplikace i celkovou a kardiovaskulární mortalitu.

Klíčová slova: GLP-1 agonisté, arteriální hypertenze, diabetes, kardiovaskulární komplikace, liraglutid

Úvod

Stoupající prevalence obezity a diabetu mellitu 2. typu (DM 2. typu) je problémem prakticky všech vyspělých zemí světa včetně České republiky (1, 2). Změna životního stylu s výrazným omezením fyzické aktivity a snadnou dostupností kaloricky bohaté potravy pro obyvatele vyspělých zemí světa v kombinaci s genetickým nastavením našeho organizmu pro šetření energie vede k postupnému zvyšování hmotnosti (3). Obezita se pak spolupodílí na vzniku inzulínové rezistence a u většiny obézních posléze i DM 2. typu (4). Spolu s rozvojem diabetu často vznikají také poruchy metabolizmu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulační stav a řada dalších odchylek, jejichž kombinace je označována jako metabolický syndrom či syndrom inzulínové rezistence (5 , 6). U pacientů se syndromem inzulínové rezistence je dvoj- až trojnásobně zvýšeno riziko kardiovaskulární morbidity i mortality ("#_ENREF_7">7 ). Diabetici tak umírají v průměru o 5–7 let dříve než nediabetici, přičemž nejčastější příčinou úmrtí jsou právě kardiovaskulární komplikace. Například u diabetiků starších 65 let je onemocnění srdce příčinou úmrtí u více než 2/3 z nich.

Komplexní etiopatogeneze zvýšeného kardiovaskulárního rizika u diabetiků 2. typu a možnosti jejího ovlivnění

Jak bylo uvedeno výše, diabetes mellitus 2. typu je obvykle součástí komplexu kardiovaskulárních rizikových faktorů označovaných jako metabolický syndrom či syndrom inzulínové rezistence (5). Typický diabetik 2. typu tak obvykle kromě vlastního diabetu trpí arteriální hypertenzí, diabetickou dyslipidémií (kombinace zvýšení LDL cholesterolu a triglyceridů a pokles HDL cholesterolu). Typickým nálezem je prokoagulační a prozánětlivý stav související s rozvojem subklinického zánětu a endokrinní dysfunkce, primárně ve viscerální tukové tkáni (8). Důvodem dysfunkce tukové tkáně je obezita s predilekční akumulací nitrobřišního (viscerálního) tuku. Nadváha či obezita je typicky přítomná u více než 90 % diabetiků 2. typu. Chronická hyperglykémie u diabetu významně přispívá ke vzniku mikrovaskulárních (diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie) a makrovaskulárních komplikací (ischemická choroba srdeční, ischemická choroba dolních končetin, cévní mozkové příhody) (9). Důležitým faktorem u mnoha pacientů je také relativně pozdní diagnóza diabetu 2. typu, kdy je onemocnění mnohdy přítomno již několik let před jeho diagnózou, a diabetik je tak i přes přítomnost zvýšené glykémie neléčen. Je zjevné, že všechny výše uvedené faktory se u diabetiků 2. typu podílejí na zvýšení kardiovaskulárního rizika a v optimálním případě bychom ke snížení rizika kardiovaskulárních komplikací měli ovlivnit všechny z nich. Příkladem úspěšné komplexní intervence všech rizikových faktorů včetně režimových opatření je dánská studie STENO, která randomizovala pacienty s DM 2. typu a pozitivní mikroalbuminurií na intenzivní komplexní intervenci diabetu, arteriální hypertenze, dyslipidémie a ovlivnění prokoagulačního stavu vs. běžnou léčbu dle tehdejších standardů (10). Dlouhodobé sledování pacientů prokázalo pokles kardiovaskulární morbidity i mortality včetně snížení výskytu srdečního selhání.

Vliv těsné kompenzace diabetu na kardiovaskulární komplikace

V současné době máme k dispozici řadu výsledků dlouhodobých studií zaměřených na ovlivnění kardiovaskulárních komplikací antidiabetickou léčbou. Dnes již klasická studie UKPDS prokázala, že časná intenzivnější léčba u nově diagnostikovaných diabetiků 2. typu vede v dlouhodobém horizontu ke snížení kardiovaskulárních komplikací (9). Vliv je však relativně mírný a detekovatelný až po více než 9 letech. Naopak intervence zaměřené na vliv těsné kompenzace předtím dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu (studie ADVANCE, ACCORD a VADT) neprokázaly signifikantní vliv tohoto přístupu na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu (11). Ve studii ACCORD došlo dokonce ke zvýšení celkové mortality, což přechodně značně zpochybnilo víru, že těsnou kompenzací diabetu je možné kardiovaskulární komplikace významně ovlivnit. K určité skepsi přispěla i publikovaná metaanalýza naznačující zvýšení rizika infarktu myokardu a hraničního zvýšení mortality při podávání dříve velmi oblíbeného antidiabetika rosiglitazonu (12). Zjištění této metaanalýzy vedla americkou FDA a rovněž Evropskou medicínskou agenturu k výraznému zpřísnění kritérií pro uvádění nových antidiabetik na trh. U každého nového antidiabetika je nyní vyžadováno jednoznačné vyloučení zvýšení kardiovaskulárního rizika, k čemuž je kromě analýzy kardiovaskulárních příhod v rámci studií 2. a 3. fáze obvykle nutné také provedení prospektivní kardiovaskulární studie srovnávající daný lék v kombinaci se standardní antidiabetickou léčbou s podáváním placeba v kombinaci se standardní antidiabetickou léčbou.

Vliv „klasických“ antiadiabetik na kardiovaskulární komplikace

Klasicky používaná antidiabetika (deriváty sulfonylurey, glinidy, pioglitazon) dokážou u řady pacientů kompenzaci dočasně zlepšit (13). Problémem však zůstávají jednak jejich časté nežádoucí účinky (vzestup hmotnosti, hypoglykémie) a rovněž postupné zhoršování funkce b-buněk (14, 15). Kardiovaskulární bezpečnost klasických antidiabetik nebyla prakticky ověřována v prospektivních placebem kontrolovaných studiích. Naopak zejména léčba deriváty sulfonylurey 1. generace byla opakovaně spojována s možným zvýšením kardiovaskulárního rizika. Zvýšení rizika infarktu myokardu bylo příčinou toho, že byl stažen z trhu dříve oblíbený zástupce PPAR-g agonistů rosiglitazon. Ani další z PPAR-g agonistů pioglitazon nemá zcela jednoznačné důkazy o kardioprotektivitě z prospektivních randomizovaných studií, přestože výsledky řady studií naznačují určitý kardioprotektivní potenciál (16 ). Problémem však je zvýšení rizika srdečního selhání při léčbě PPAR-g agonisty. Důkazy o pravděpodobné kardioprotektivitě metforminu jsou založeny zejména na výsledcích studie UKPDS a metaanalýzách srovnávajících účinky metforminu s deriváty sulfonylurey. Z klasických antidiabetik však má metformin pro kardioprotektivitu důkazů relativně nejvíce.

Inkretinová léčba diabetu

Jako inkretiny jsou označovány dva hormony produkované v tenkém střevě – glukagon-like peptid 1 (GLP-1) a gastrický inhibiční polypeptid neboli glukózodependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) (). U většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému, projevující se nedostatečným vzestupem GLP-1 po požití potravy a sníženou citlivostí b-buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP-1 (18). Endogenní GLP-1 je v řádu 2–3 minut inaktivován enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4), a není proto praktické jej přímo využívat k léčbě DM 2. typu. Dva léčebné přístupy s využitím inkretinového systému jsou založeny jednak na podávání inhibitorů DPP-4 neboli gliptinů, které prodlužují poločas endogenního GLP-1 (19), jednak na podání tzv. GLP-1 agonistů, tedy látek rezistentních k účinku DPP-4, které se vážou na GLP-1 receptor a aktivují jej (20). Zde se budeme nadále podrobněji věnovat GLP-1 agonistům. GLP-1 agonisté vedou u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu díky stimulaci inzulínové sekrece a snížení hladin glukagonu (21). Uvedené účinky jsou glukózodependentní, a léčba GLP-1 agonisty tak v monoterapii prakticky nezvyšuje riziko hypoglykémie. Podávání GLP-1 agonistů vede navíc ke snížení příjmu potravy kombinací zpomalení vyprazdňování žaludku a centrálních anorektických účinků, k poklesu tělesné hmotnosti a také ke snížení systolického a v menší míře i diastolického krevního tlaku (22).

Kardiovaskulární účinky GLP-1

Vliv GLP-1 a GLP-1 agonistů byl studován mimo jiné na experimentálních modelech ischemického preconditioningu a infarktu myokardu. Na modelu myšího perfundovaného myokardu vedlo podávání jak GLP-1, tak jeho metabolitu 9-36 ke zlepšení srdeční kontraktility i postischemického průtoku koronárními tepnami (23) a po podání GLP-1 rovněž došlo ke snížení velikosti ložiska infarktu (24). Zlepšení kontraktility myokardu bylo popsáno u řady experimentálních modelů poškození myokardu včetně dilatované kardiomyopatie a experimentálních modelů infarktu myokardu (25). Ochranný vliv byl v experimentu prokázán i při podávání dalších v současné době dostupných GLP-1 agonistů (26, 27). K dispozici je i několik klinických studií zaměřených na vlivy GLP-1 na srdeční funkci u lidí. Bylo například prokázáno, že 5měsíční infuzní podávání GLP-1 vedlo k signifikantnímu zlepšení ejekční frakce a kardiovaskulární výkonnosti u pacientů se srdečním selháním (28). Krátkodobé 72hodinové infuzní podávání GLP-1 pacientům s infarktem myokardu a ejekční frakcí nižší než 40 % vedlo ke zvýšení ejekční frakce levé komory a zlepšení skóre pohyblivosti jejích stěn (29). V jiné randomizované studii provedené u pacientů s DM 2. typu podstupujících srdeční bypass vedlo podávání GLP-1 agonistů ke snížení množství podávaných inotropně působících léků a snížení dávky inzulínu (30). Podávání GLP-1 vedlo ke snížení cévní rezistence v plicním cévním řečišti u potkaního modelu a také ke zlepšení endoteliální dysfunkce u experimentálního potkaního modelu obezity a inzulínové rezistence (31). Podobné účinky byly po podání infuze GLP-1i u pacientů s DM 2. typu (32).

Rozdíly mezi dostupnými GLP-1 agonisty

V České republice jsou v současné době ze skupiny GLP-1 agonistů tři zástupci strukturální vycházející z exendinu (peptidu izolovaném ze slin korovce jedovatého) – exenatid s podáváním 2× denně a 1× týdně a lixisenatid podávaný 1× denně. Jediným dostupným zástupcem s vysokou strukturální homologií s endogenním GLP-1 je liraglutid (33). Při přímém srovnání je z hlediska zlepšení kompenzace diabetu nejúčinnějším z uvedených GLP-1 agonistů liraglutid (34). Při podávání všech dostupných léků z této skupiny dochází také ke snížení krevního tlaku a tělesné hmotnosti a zlepšení hladin lipidů (35). I zde se jeví liraglutid jako mírně účinnější, případně srovnatelný s exenatidem a s lixisenatidem. U všech uvedených GLP-1 agonistů již byly také ukončeny kardiovaskulární studie. Při podávání lixisenatidu pacientům s anamnézou KV příhody v prospektivní kardiovaskulární studii ELIXA byl jeho vliv na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu neutrální ve srovnání s placebem (obojí v kombinaci se standardní léčbou) (36). V nedávno ukončené studii EXSCEL (exenatid 1× týdně vs. placebo, obojí v kombinaci se standardní antidiabetickou léčbou) byly účinky exenatidu na kombinovaný kardiovaskulární cíl (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody) rovněž neutrální (37). Došlo nicméně k signifikantnímu poklesu celkové mortality, zatímco kardiovaskulární mortalita nebyla ovlivněna. Pozitivní výsledky přinesla prospektivní kardiovaskulární studie LEADER, srovnávající podávání GLP-1 agonisty liraglutidu vs. placeba, obojího v kombinaci se standardní antidiabetickou léčbou u pacientů s neuspokojivě kompenzovaným diabetem a anamnézou kardiovaskulární příhody nebo s vysokým kardiovaskulárním rizikem (38). Primární cíl studie (kombinace smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatálních cévních mozkových příhod) byl při podávání liraglutidu ve srovnání s placebem signifikantně snížen (pokles o 13 %). Tento pokles byl dán snížením všech tří jeho komponent. Léčba liraglutidem dále vedla k redukci kardiovaskulární mortality o 22 % a celkové mortality o 15 %. U pacientů léčených liraglutidem byl rovněž snížen výskyt těžké hypoglykémie a kompozitu mikrovaskulárních komplikací (o 16 %). Tento pokles byl primárně dán zpomalením progrese diabetické nefropatie (39)

Klinická relevance rozdílů mezi jednotlivými GLP-1 agonisty a jejich vliv na doporučení léčby

Z výše uvedených informací je zjevné, že jednotlivé typy GLP-1 agonistů se liší, pokud jde o vliv na kardiovaskulární komplikace a mortalitu. Jedinou látkou s prokázanou kombinací snížení kardiovaskulárních komplikací, celkové a kardiovaskulární mortality je liraglutid. Snížení celkové mortality bez signifikantního vlivu na kardiovaskulární komplikace bylo prokázáno ještě pro exenatid podávaný 1× týdně. Kardioprotektivní efekty liraglutidu jsou nyní uvedeny v SPC tohoto léku a odrazily se i v mezinárodních a českých doporučeních léčby diabetu. Česká doporučení jmenovitě uvádějí, že u vybraných skupin nemocných by mělo být vždy zváženo antidiabetikum s prokázaným příznivým efektem na danou komorbiditu, tj. u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem – empagliflozin a/nebo liraglutid. Pokud jde o charakteristiky pacientů potenciálně nejvíce profitujících z léčby liraglutidem, podle studie LEADER jsou následující: jedná se o pacienty s věkem nad 50 let s již prodělanou kardiovaskulární příhodou a zhoršenou renální funkcí. Z hlediska antidiabetické účinnosti a potenciálního ochranného vlivu na beta-buňky pankreatu se jako nejvýhodnější jeví nasazení liraglutidu již v časných stadiích diabetu. I přes prokázanou kardioprotektivitu některých antidiabetik je pro účinné snížení kardiovaskulárního rizika nutná komplexní intervence všech kardiovaskulárních rizikových faktorů včetně opakované edukace pacienta k adekvátní dietě, zanechání kouření a k pravidelné fyzické aktivitě.

prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.
Centrum diabetologie a Centrum experimentální medicíny IKEM
Vídeňská 1958/9
140 21 Praha 4
e-mail: halm@ikem.cz

  1. O’Rahilly S. Science, medicine, and the future. Non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm. Bmj 1997; 314: 955–9.
  2. Škrha J., ČDS Zv. Diabetes mellitus 2002 v České republice – epidemiologická studie. DMEV 2005; 8: 5–12.
  3. Banegas J. R., Lopez-Garcia E., Gutierrez-Fisac J. L. et al. A simple estimate of mortality attributable to excess weight in the European Union. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 201–8.
  4. Bell D. Pathophysiology of type 2 diabetes and its relationship to new therapeutic approaches. Diabetes Educ 2000; 26 Suppl: 4–7.
  5. Reaven G., Abbasi F., McLaughlin T. Obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease. Recent Prog Horm Res 2004; 59: 207–23.
  6. Svačina S., Owen K. Syndrom inzulínové rezistence. Praha: Triton 2003.
  7. Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. The New England journal of medicine 1998; 339: 229–34.
  8. Bluher M. Adipose tissue dysfunction contributes to obesity related metabolic diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27: 163–77.
  9. Holman R. R., Paul S. K., Bethel M. A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England journal of medicine 2008; 359: 1577–89.
  10. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H. H., Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. The New England journal of medicine 2008; 358: 580–91.
  11. Skyler J. S., Bergenstal R., Bonow R. O. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: a position statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Journal of the American College of Cardiology 2009; 53: 298–304.
  12. Nissen S. E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. The New England journal of medicine 2007; 356: 2457–71.
  13. Škrha Jea. Diabetologie. 1. vydání ed. Praha: Galén 2009.
  14. de Galan B. E., Zoungas S., Chalmers J. et al. Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia 2009; 52: 2328–36.
  15. Kahn S. E., Haffner S. M., Heise M. A. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. The New England journal of medicine 2006; 355: 2427–43.
  16. Viscoli C. M., Kernan W. N., Young L. H. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. The New England journal of medicine 2016; 375: 704.
  17. Holst J. J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. American journal of physiology Endocrinology and metabolism 2004; 287: E199–206.
  18. Nauck M. A. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2004; 36: 852–8.
  19. Gleeson J. M., Berenbeim D. M., Gilkin R. J. Incretin mimetics: promising new therapeutic options in the treatment of type 2 diabetes. J Manag Care Pharm 2005; 11: S2–13; quiz S4–5.
  20. Doggrell S. A. Is liraglutide or exenatide better in type 2 diabetes? Expert opinion on pharmacotherapy 2009; 10: 2769–72.
  21. Roubicek T., Mraz M., Bartlova M. et al. [The influence of 6-months treatment with exenatide on type 2 diabetes mellitus compensation, anthropometric and biochemical parameters). Vnitrni lekarstvi; 56: 15–20.
  22. Haluzík M., Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha: Mladá fronta 2010.
  23. Ban K., Noyan-Ashraf M. H., Hoefer J. et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation 2008; 117: 2340–50.
  24. Abu-Hamdah R., Rabiee A., Meneilly G. S. et al. Clinical review: The extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009; 94: 1843–52.
  25. Nikolaidis L. A., Elahi D., Hentosz T. et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: 955–61.
  26. Timmers L., Henriques J. P., de Kleijn D. P. et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. Journal of the American College of Cardiology 2009; 53: 501–10.
  27. Noyan-Ashraf M. H., Momen M. A., Ban K. et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes 2009; 58: 975–83.
  28. Sokos G. G., Nikolaidis L. A., Mankad S. et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006; 12: 694–9.
  29. Nikolaidis L. A., Mankad S., Sokos G. G. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109: 962–5.
  30. Sokos G. G., Bolukoglu H., German J. et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 2007; 100: 824–9.
  31. Davidson M. H. Cardiovascular effects of glucagonlike peptide-1 agonists. Am J Cardiol 2011; 108: 33B–41B.
  32. Koska J., Schwartz E. A., Mullin M. P. et al. Improvement of postprandial endothelial function after a single dose of exenatide in individuals with impaired glucose tolerance and recent-onset type 2 diabetes. Diabetes care 2010; 33: 1028–30.
  33. Davies M. J., Kela R., Khunti K. Liraglutide – overview of the preclinical and clinical data and its role in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism 2011; 13: 207–20.
  34. Buse J. B., Nauck M., Forst T. et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet 2013; 381: 117–24.
  35. Madsbad S., Kielgast U., Asmar M. et al. An overview of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonists-available efficacy and safety data and perspectives for the future. Diabetes, obesity & metabolism 2011; 13: 394–407.
  36. Pfeffer M. A., Claggett B., Diaz R. et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. The New England journal of medicine 2015; 373: 2247–57.
  37. Holman R. R., Bethel M. A., Mentz R. J. et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine 2017.
  38. Marso S. P., Daniels G. H., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine 2016; 375: 311–22.
  39. Mann J. F. E., Orsted D. D., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine 2017; 377: 839–48. 
Seznam literatury části doc. Málka:
  1. Seshasai S. R., et al. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of causespecific death. N Engl J Med. 2011; 364 (9): 829–41.
  2. Žák P., Souček M. Kardiovaskulární riziko u diabetiků a diabetiček. Med. pro praxi 2015; 12 (1): 22–26.
  3. Schnell O., Ryden L., Standl E., et al. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovascular Diabetol 2016, 15: 139–151.
  4. Shannon R. Incretin based therapies: can we achieve glycemic control and cardioprotection? J Endocrinol 2014; 221: 17–30.
  5. Cavalot A., Petrelli M., Traversa M., et al. Postprandial Blood Glucose Is a Stronger Predictor of Cardiovascular Events Than Fasting Blood Glucose in Type 2 Diabetes Mellitus, Particularly in Women: Lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Postprandial Blood Glucose 2006; 91: 813–819.
  6. Su G., Mi S., Tao H., et al. Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2011; 10: 19.
  7. Marso S. P., et al., the LEADER Trial Investigators; Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.
Kurz je už bez kreditácie vhodný k edukácii

Partner sekcie
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte sa

Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa