Bezpečnost a účinnost léčivých přípravků pro léčbu roztroušené sklerózy v 1,5 linii

: 1. 6. 2018

Dimethylfumarát je spolu s fingolimodem zařazen mezi léky „jedenapůlté“ linie relaps-remitentní roztroušené sklerózy (RRRS), na které je možné pacienty eskalovat při selhání léků 1. linie. Následující kurz podává informace o bezpečnosti a účinnosti obou léků jedenapůlté linie relaps-remitentní roztroušené sklerózy.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je chronické progresivní autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. V její patogenezi se uplatňují zánět, demyelinizace a axonální ztráty; tyto změny vedou nejprve k reverzibilní a později k ireverzibilní ztrátě neurologických funkcí. Předpokládá se, že tímto onemocněním trpí na celém světě 2,3 milionu lidí a že přináší závažné důsledky, které výrazně snižují jejich kvalitu života.

U 80 % pacientů začíná onemocnění relaps-remitentní formou, která postupně přechází do chronicko-progresivní fáze. Asi u 20 % pacientů RS začíná primárně chronicko-progresivním průběhem bez atak s trvalou progresí. Relapsy a progrese disability jsou hlavními klinickými symptomy nemoci a současně dvěma nejvýznamnějšími parametry, na jejichž ovlivnění je založeno posuzování klinické účinnosti léčiv. Relapsy jsou definovány jako nově vzniklé neurologické symptomy vznikající v důsledku fokálního akutního zánětu ověřené objektivním vyšetřením. Většinou vznikají náhle nebo i pozvolna, přičemž se stabilizují v průběhu dnů až týdnů s následnou nebo částečnou úpravou klinického stavu. Progrese je charakterizována ireverzibilním zhoršováním symptomů nemoci v důsledku chronické progresivní neurodegenerace.

Terapeutické možnosti

U relaps-remitentní formy RS (RRRS) došlo v posledních letech k výraznému pokroku v terapii zavedením nových, zejména perorálních přípravků, které umožňují individualizovat léčbu s ohledem na klinický průběh onemocnění.

V současnosti je biologická léčba relabující formy roztroušené sklerózy rozdělena do 3 úrovní dle klinické účinnosti a finančních nákladů. Mezi léky 1. linie patří injekční přípravky interferon beta a glatirameracetát a perorální léčivo teriflunomid. Do skupiny léků takzvané „jedenapůlté“ linie se řadí dimethylfumarát a fingolimod. K lékům 2. linie patří alemtuzumab a natalizumab.

Každá z těchto linií má stanovené podmínky úhrady a přechod mezi nimi je označován jako eskalace. Podle současného léčebného algoritmu mohou být pacienti eskalováni na léčbu dimethylfumarátem a fingolimodem v případě, že během léčby v 1. linii prodělají alespoň jeden středně těžký relaps. Perorální léky „jedenapůlté“ linie mají kromě vysoké účinnosti i specifický profil nežádoucích účinků, které ovlivňují zejména bezpečnost a tolerabilitu při dlouhodobé terapii.

V současné době neexistují head-to-head klinické studie, které by poskytovaly přímé srovnání účinnosti jednotlivých přípravků. K dispozici jsou pouze limitované údaje ohledně účinnosti a bezpečnosti nových perorálních přípravků v porovnání s původními injekčními léky. Například Fox et al. ve své studii z roku 2012 prokázali, že dimethylfumarát vykazuje signifikantně lepší léčebný efekt v redukci roční frekvence relapsů ve srovnání s glatirameracetátem podávaným 1× denně (viz obr.1).

Dimethylfumarát

Dimethylfumarát je přípravek schválený v terapii relabující formy roztroušené sklerózy v dávce 240 mg 2× denně, podává se perorálně ve formě tobolek. Mechanismus účinku je založený na aktivaci endogenních procesů zaměřených na omezení oxidativního stresu cestou aktivace nukleárního faktoru (N2F-erythroid 2-related factor 2). Účinnost a bezpečnost přípravku je přehledně prezentována v tab. 2. Lék je vyráběn v dávkách 120 mg a 240 mg v 1 tobolce. Tablety s obsahem 120 mg účinné látky jsou využívány k zahájení léčby.

Lék je indikovaný k léčbě nemocných s relaps-remitentní formou RS, u nichž došlo navzdory léčbě alespoň jedním lékem 1. linie k rozvoji nejméně jednoho středně těžkého relapsu, nebo pacientů s rychle progredující závažnou formou RS, kteří prodělali nejméně 2 relapsy v jednom roce a současně vykazují jednu nebo více gadolinium vychytávajících lézí na MRI mozku nebo zvýšení objemu T2 lézí ve srovnání s předchozím vyšetřením magnetickou rezonancí. Přípravek není hrazen ze zdravotního pojištění u pacientů s absolutní hraniční hodnotou skóre EDSS > 5,0, protože je v tomto stadiu onemocnění očekáván malý klinický benefit terapie. Kontraindikací léčby je hypersenzitivita k účinné nebo jiné, pomocné látce. Léčba musí být přerušena při výskytu závažných infekcí, a to až do okamžiku jejich vyřešení.

Během léčby je třeba s ohledem na bezpečnost dlouhodobého podávání sledovat některé laboratorní parametry. Před zahájením terapie a poté v tříměsíčních intervalech je třeba kontrolovat diferenciální krevní obraz a jaterní enzymy. Před zahájením je dále nutné vyšetření mozku magnetickou rezonancí. U pacientů léčených dimethylfumarátem může dojít k rozvoji závažné dlouhotrvající lymfopenie. Přerušení léčby přípravkem je třeba zvážit u pacientů, kteří mají po dobu delší než 6 měsíců < 0,5 × 10⁹/l lymfocytů. Při pokračování léčby je u těchto nemocných zapotřebí dbát zvýšené ostražitosti, počet lymfocytů je třeba sledovat do doby, než se vrátí k normálním hodnotám. V přítomnosti viru Johna Cunninghama (JCV) může v tomto případě dojít k rozvoji progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která je velmi závažnou, i když velmi vzácnou komplikací terapie. U pacientů, kteří mají hodnoty lymfocytů v rozmezí ˃ 0,5 × 10⁹/l a ˂ 0,8 × 10⁹/l po dobu delší než 6 měsíců, je třeba zhodnotit přínos a rizika léčby.

Nežádoucí účinky dimethylfumarátu se nejčastěji projevují jako zrudnutí (flushing) a gastrointestinální symptomy, mezi něž patří bolesti břicha, nauzea, zvracení a průjmy. Flushing je charakterizován pocitem horka, zrudnutím, pocity pálení a hyperémií. Oba symptomy se vyskytují nejčastěji během prvního měsíce léčby a postupně se zmírňují, až většinou vymizí. Výskyt a závažnost zrudnutí lze snížit podáním 325 mg kyseliny acetylsalicylové 30 minut před podáním dimethylfumarátu. Gastrointestinální symptomy lze léčit úpravou dietních návyků a podáváním nejčastěji prokinetik a inhibitorů protonové pumpy. Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti podávání léku těhotným ženám se podávání léků v těhotenství nedoporučuje.

Phillips et al. v roce 2015 ve své studii popsali incidenci gastrointestinálních symptomů během prvních 3 měsíců léčby 17 % ve skupině dostávající placebo a 27 % u pacientů podstupujících terapii dimethylfumarátem. Zrudnutí bylo přítomno u 5 % nemocných ve skupině dostávající placebo a u 37 % podstupujících terapii dimethylfumarátem.

Fingolimod

Fingolimod byl prvním perorálním přípravkem schváleným k léčbě roztroušené sklerózy. Působí jako antagonista sfingosin-1-fosfátového receptoru. Za fyziologických okolností lymfocyty podél sfingosin-1-fosfátového koncentračního gradientu vycestovávají z lymfatických uzlin zpět do krevního řečiště. Blokováním S-1-P receptorů na povrchu lymfocytů tak fingolimod dočasně zabraňuje jejich reakci na tuto signalizaci. Předpokládá se, že tímto mechanismem retinuje aktivované lymfocyty v lymfatických uzlinách a zabraňuje jejich přestupu do centrálního nervového systému.

Mezi kontraindikace patří hypersenzitivita na fingolimod nebo jinou, pomocnou látku, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, dekompenzované srdeční selhání vyžadující hospitalizaci a třídy III/IV v posledních 6 měsících, různé formy srdeční arytmie (AV blok typu Mobitz II. a III. stupně, syndrom sick sinus), výchozí hodnota intervalu QTc ≥ 500 ms a léčba antiarytmiky třídy Ia nebo III.

Zahájení léčby je spojeno s přechodným, většinou asymptomatickým zpomalením tepové frekvence a poruchami atrioventrikulárního vedení, a proto jsou pacienti po podání první tablety monitorováni holterovským EKG záznamem a měřením tlaku. Pokud se u nich nevyvine AV blokáda, terapie může pokračovat. Léčbu je nutné ukončit při rozvoji makulárního edému, který se jako nežádoucí účinek léčby projeví metamorfopsií a snížením vizu.

Mezi nežádoucí účinky léčby dále patří infekce (zejména herpetické virové infekce). Před zahájením léčby je tak nutné provést vyšetření na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster. Pokud nejsou přítomné, je doporučeno provést vakcinaci. Fingolimod může dále ovlivnit dýchací systém, způsobit hepatopatii, být potenciálním rizikem pro plod, způsobit zvýšení tlaku krve a zvýšit riziko rozvoje bazaliomu. Terapie fingolimodem je v porovnání s dimethylfumarátem spojena s nutností náročnějšího monitorování. Z hlediska dlouhodobé bezpečnosti je tak nutné monitorovat funkce oběhového a dýchacího systému a v případě klinických příznaků provést oční a kožní vyšetření. Součástí dispenzarizace jsou také pravidelná laboratorní vyšetření.

Účinnost léčby jedenapůlté linie RRRS

Vzhledem k nepřítomnosti přímé srovnávací studie (head-to-head) bylo provedeno nepřímé srovnání klinické účinnosti dimethylfumarátu a fingolimodu porovnáním dat ze základních 2letých klinických studií s využitím statistické metody (matching indirect adjusting comparison), používané i v hodnocení účinnosti jiných přípravků³⁾. Účinnost dimethylfumarátu byla při hodnocení roční míry relapsů obdobná jako u fingolimodu (rate ratio 1,11; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,88–1,40), prokázaná progrese disability po 12 týdnech (poměr rizik [HR] 0,90; 95% CI 0,63–1,20), průměrný rozdíl výsledků Multiple Sclerosis Functional Composite činil 0,04 (95 % CI −0,05 až 0,13). Podle výsledků dotazníku EuroQoL pacienti favorizovali dimethylfumarát. Při použití konceptu NEDA (no evidence of disease activity) však nebyl nalezen rozdíl v podílu pacientů mezi fingolimodem a dimethylfumarátem. Při použití výše uvedené statistické metody lze výsledky formulovat tak, že mají srovnatelnou účinnost v parametrech klinické aktivity a dimethylfumarát vykazuje lepší výsledky v dotazníkovém šetření u pacientů.

Metaanalýza 28 randomizovaných klinických studií hodnotila roční míru relapsů a progresi disability po 12 a 24 týdnech léčby. Hodnocení bylo provedeno u interferonu beta (IFN-β), pegylovaného IFN-β, glatirameracetátu, teriflunomidu, dimethylfumarátu, fingolimodu, natalizumabu a alemtuzumabu. Redukce roční míry atak byla u IFN-β, glatirameracetátu a teriflunomidu 15–36 %, u natalizumabu, alemtuzunabu, fingolimodu a dimethylfumarátu se pohybovala v rozmezí 50–69 %. Riziko progrese disability po 3 měsících léčby bylo redukováno v rozmezí 19–28 % při terapii IFN-β, glatirameracetátem, fingolimodem a teriflunomidem, v rozmezí 38–45 % při terapii pegylovaným IFN-β, dimethylfumarátem a natalizumabem a 68 % při terapii alemtuzumabem. Obdobné bylo i riziko progrese disability po 6 měsících léčby s výjimkou IFN-β, kde byla jeho efektivita větší po 6 měsících terapie⁴⁾.

I v další rozsáhlé studii byla efektivita dimethylfumarátu a fingolimodu srovnatelná. Jednalo se o data srovnávající účinnost jednotlivých léků v podmínkách reálné klinické praxe. Pro tento účel byla použita rozsáhlá databáze (TruvenMarketScan Commercial Claims Databases), čítající 6 372 pacientů z období 2012–2014. Ve studii byla hodnocena účinnost jednotlivých přípravků hodnocením redukce míry atak v roce před zahájením terapie a v roce následujícím po zahájení terapie. V souboru pacientů zahájilo léčbu dimethylfumarátem 52,6 % pacientů, IFN-β 13,9 % pacientů, glatirameracetátem 16,6 %, teriflunomidem 7,8 % a fingolimodem 9,1 %. Statisticky signifikantní redukce roční frekvence relapsů bylo dosaženo u dimethylfumarátu a fingolimodu (30,4 % vs. 30,5 %; p < 0,0001). Největší procentuální nárůst pacientů bez relapsu v prvním roce léčby byl zaznamenán u dimethylfumarátu (8,1 %) a fingolimodu (11,6 %), u ostatních léků byl zaznamenán menší nárůst, konkrétně 5,9 % u IFN-β, 2,9 % u glatirameracetátu a 6,2 % u teriflunomidu. Pouze u dimethylfumarátu a fingolimodu se podařilo snížit podíl pacientů se 2 a více relapsy v prvním roce léčby, a to o 3,8 %, respektive 1,2 %. Výsledky z dat reálné klinické praxe ukazují, že účinnost dimethylfumarátu a fingolimodu je obdobná a současně vyšší než u terapie IFN-β, glatirameracetátem a teriflunomidem (viz graf 1)⁵⁾.

Graf č. 1: Znázornění roční frekvence relapsů (ARR – annual relapse rate) v roce před a po léčbě daným přípravkem

Zmíněná kohorta byla v období od roku 2012 do června 2015 rozšířena na 8 tisíc pacientů, přičemž výsledky byly stále stejné. Opět byla prokázána superiorita dimethylfumarátu v redukci počtu relapsů ve srovnání s interferony β, glatirameracetátem a teriflunomidem. Současně byla v uvedeném parametru potvrzena srovnatelná účinnost s fingolimodem⁵⁾.

Další analýza byla provedena z údajů mezinárodní databáze MSBase s cílem zjistit ovlivnění délky trvání do prvního relapsu a ovlivnění roční míry relapsů u dimethylfumarátu, fingolimodu, IFN-β, glatirameracetátu a teriflunomidu. V ovlivnění rizika relapsu nebyl zjištěn statisticky signifikantní rozdíl mezi dimethylfumarátem a fingolimodem a současně byla prokázána superiorita dimethylfumarátu oproti interferonům β, glatirameracetátu a teriflunomidu. Obdobné výsledky vyplynuly z hodnocení parametru roční míry relapsů⁶⁾.

V roce 2012 byla provedena studie srovnávající ovlivnění roční míry relapsů, progrese disability a bezpečnostní profil léků. Z hlediska redukce počtu relapsů byla účinnost dimethylfumarátu srovnatelná s fingolimodem a současně byla vyšší než u interferonu β, glatirameracetátu a teriflunomidu. V redukci roční míry relapsů prokázal vyšší účinnost pouze natalizumab. Výsledky této studie potvrdily, že klinická účinnost dimethylfumarátu je srovnatelná s fingolimodem a současně větší v porovnání s léky 1. linie.

Bezpečnost léčby jedenapůlté linie RRRS

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) vzniká v souvislosti s imunologicky podmíněnými abnormalitami, zejména v oblasti T-buněčné imunity. Historicky byla nejčastěji asociována s hematologickými malignitami (60 %), a to s Hodgkinovou chorobou a chronickou lymfocytovou leukémií, a dále se vyskytovala u dalších imunodeficiencí, granulomatózních a zánětlivých poruch, myeloproliferativních onemocnění a karcinomů. Nejvýznamnějším predisponujícím faktorem je však onemocnění AIDS – progresivní multifokální leukoencefalopatie se vyskytuje u 5 % všech pacientů s AIDS.

První dva případy PML se v souvislosti s terapií roztroušené sklerózy objevily v roce 2005 při duální terapii natalizumabem a IFN-β1a. Natalizumab byl považován za jediný lék potenciálně spojený s rizikem PML až do zavedení dalších imunomodulačních léků do klinické praxe, zejména fingolimodu a dimethylfumarátu. I u těchto dvou léčiv se PML může objevit, avšak v dramaticky menší míře než v případě natalizumabu.

Z hlediska rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie jsou léčiva rozdělená do 3 skupin (kategorie I = vysoké riziko vzniku PML; kategorie II = nízké riziko; kategorie III = velmi nízké nebo žádné riziko; viz tab. 1).). Do kategorie I se řadí natalizumab. Dimethylfumarát a fingolimod jsou řazeny do kategorie II, s malým, ale reálným rizikem vzniku PML. Incidence PML při terapii těmito léky se pohybuje nad hodnotou 1 : 10 000. Do září 2016 byly nahlášeny 4 případy PML při terapii dimethylfumarátem, a u 215 tisíc léčených pacientů tak představují 0,019 případu na 1 000 pacientů. Incidence je tedy velmi nízká, věk pacientů byl v rozmezí 54–64 let, délka léčby činila 18–54 měsíců⁷⁾.

Tabulka č. 1: Stratifikace PML rizika u DMD (disease modifying drugs)

Zdroj: Berger, 2017

V případě fingolimodu se do září 2016 objevilo 8 nových případů PML, u devátého případu došlo 3 roky před rozvojem PML k ukončení terapie natalizumabem, který patří do kategorie I. Tito pacienti byli také léčeni v rozmezí 18–54 měsíců, jejich věk činil 49–63 let. Přes určitý stupeň lymfopenie při léčbě fingolimodem nebyl v těchto případech prokázán pokles lymfocytů < 0,3 × 10⁹/l. Incidence je uváděna 9 případů na 160 000 pacientů, tedy s odhadovaným rizikem 2,44/100 000 pacientů.

Tabulka č. 2: Údaje o účinnosti perorálních přípravků (DMF, fingolimod)

Zdroj: Cross et al., 2014

Závěr

Dimethylfumarát je spolu s fingolimodem zařazen mezi léky „jedenapůlté“ linie v terapii relabující roztroušené sklerózy, na které je možné pacienty eskalovat při selhání léků 1. linie. Z výsledků klinických studií vyplývá, že terapeutické účinky obou léků jsou srovnatelné. Dimethylfumarát v porovnání s fingolimodem však vykazuje příznivější bezpečnostní profil s přechodnými a symptomatickou léčbou ovlivnitelnými nežádoucími účinky, jež přechodně snižují tolerabilitu léku, nikoli však bezpečnost. Nevýhodou fingolimodu je nutnost rozsáhlejšího monitorování bezpečnosti během léčby.

Zdroje:

1. Štourač P. Dimethyl fumarát (Tecfidera, enterosolventní tvrdé tobolky) v léčbě relabující roztroušené sklerózy mozkomíšní – klinická účinnost a bezpečnostní profil. Multiple Sclerosis News 2017; 3 (1): 6–10.
2. Štourač P. Zhodnocení bezpečnosti a tolerability dimethyl fumarátu a fingolimodu v léčbě roztroušené sklerózy. Multiple Sclerosis News 2017; 3 (2): 6–9.
3. Signorovitch J., Erder M. H., Xie J. et al. Comparative effectiveness research using matching-adjusted indirect comparison: an application to treatment with guanfacine extended release or atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbid oppositional defiant disorder. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21 (Suppl. 2): 130–137, doi: 10.1002/pds.3246.
4. Fogarty E., Schmitz S., Tubridy N. et al. Comparative efficacy of disease – modifying therapies for patients with relapsing remitting multiple sclerosis: systematic review and network meta-analysis. Mult Scler Relat Disord 2016; 9: 23–30, doi: 10.1016/j.msard.2016.06.001.
5. Boster A., Nicholas J., Wu N. et al. Comparative effectiveness research of disease modifying therapies for the management of multiple sclerosis: analysis of a large health insurance claims database. Neurol Ther. 2017 Jun; 6 (1): 91–102, doi: 10.1007/s40120-017-0064-x.
6. Spelman T., Kalinčík T., Trojano M. et al. Comparative analysis of MS outcomes in dimethyl fumarate-treated patients relative to propensity matched fingolimod, interferon, glatiramer acetate, or teriflunomide. ECTRIMS Online Library, 2016 Sep 16; 145841. Dostupné na: http://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2016/32nd/145841/tim.spelman.comparative.analysis.of.ms.outcomes.in.dimethyl.fumarate-treated.html
7. Biogen. Tecfidera (DMF): PML cases reports. Dostupné na: https://medinfo.biogen.com

---