Klinické zkušenosti z dlouhodobé léčby axiální spondyloartritidy secukinumabem

Súhrn

Secukinumab je monoklonální protilátka inhibující interleukin 17A, který byl po úspěšných klinických studiích fáze III zaveden do léčby axiálních spondyloartritid (axSpA). Prodloužené, otevřené extenze studií MEASURE 1, 2 a 3 prokázaly dlouhodobou účinnost a bezpečnost léku.

Cílem provedené analýzy je vyhodnocení dlouhodobé účinnosti v reálné klinické praxi v České republice.

Metodika: Byla provedena retrospektivní, otevřená, kohortová studie pacientů s axSpA léčených secukinumabem v národním registru ATTRA, v níž byli sledováni a léčeni nemocní s axSpA (radiografickou i neradiografickou axSpA) splňující indikační kritéria České revmatologické společnosti pro biologickou léčbu spondyloartritid. Hodnoceny byly následující ukazatele: přežívání na léčbě, BASDAI, ASDAS, HAQ, SF-36.

Výsledky: Do studie bylo zařazeno celkem 243 pacientů s radiografickou axSpA. Setrvání na léčbě bylo 70,8 % po 12 měsících léčby a 63,5 % po 24 měsících léčby. Klinicky významného zlepšení ASDAS (≥ 1,1) bylo dosaženo u 71,7 % pacientů. Skóre HAQ pokleslo z průměrné hodnoty 1,3 ± 0,6 na 0,8 ± 0,6 během prvních 2 let léčby. Dále došlo ke zlepšení všech parametrů kvality života hodnocených SF-36. Dalším parametrem kvality života, který byl hodnocen, byla práceschopnost. V průběhu dvouleté léčby došlo k obnovení práceschopnosti u 37,7 % pacientů invalidních či v pracovní neschopnosti a 15,7 % pracujících pacientů či práci hledajících naopak práceschopnost ztratili. Bezpečnost léčby byla dobrá a neobjevily se žádné nové signály toxicity. Ve skupině neradiografické axSpA bylo sledováno a léčeno dosud jen 29 pacientů s podobnými výsledky.

Závěr: Přežívání na léčbě, účinnost i bezpečnost secukinumabu v reálné klinické praxi jsou velmi dobré a secukinumab představuje novou léčebnou alternativu pro aktivní axiální SpA.

Klíčová slova:

axiální spondyloartritida – biologická léčba – secukinumab

ÚVOD

Ankylozující spondylitida (AS) (nebo také radiografická axiální spondyloartritida – axSpA) je chronické, zánětlivé onemocnění charakterizované progresivním ireverzibilním strukturálním poškozením sakroiliakálních kloubů a kloubů na páteři, vznikem syndesmofytů až ankylózou páteře, s čímž je spojeno snížení funkce, disabilita a zhoršená kvalita života (1). Bylo také prokázáno, že vyšší aktivita AS vede k výraznější strukturální progresi na páteři. Ještě závažnější je průběh, pokud jsou postiženy kořenové klouby horních i dolních končetin (kyčle a ramena), když hovoříme o tzv. rizomelické formě nebo při postižení periferních struktur (artritida, entezitida, daktylitida). Časté jsou i extraskeletální projevy, jako je uveitida, idiopatický střevní zánět a psoriáza (2). Pacienti s AS mají také zvýšené kardiovaskulární riziko a zkrácenou střední délku života.

Terapie AS má být komplexní a skládat se z léčby nefarmakologické a farmakologické. Z farmakologické léčby je evidence o účinnosti nesteroidních antirevmatik (NSA), lokálních glukokortikoidů, analgetik a sulfasalazinu u periferních forem (3).

Výrazným milníkem v léčbě AS bylo zavedení biologické léčby v roce 2003, a to konkrétně anti-TNF preparátů. Biologické chorobu modifikující antirevmatické léky (bDMARDs) působí u AS rychle a mohutně a ovlivňují všechny aspekty onemocnění (4). Při vysazení bDMARDs dochází poměrně rychle k exacerbaci nemoci, a proto je nutné tyto léky podávat dlouhodobě, někdy celoživotně. Existují i výsledky dlouhodobé léčby anti-TNF preparáty (5).

Anti-TNF léčba je účinná, ale stále zůstává 20–30 % pacientů bez adekvátní odpovědi. Proto se hledaly nové biologické léky s jiným mechanismem účinku. Na základě experimentálních výzkumů byl jako možný cíl léčby identifikován interleukin 17 (6).

Secukinumab je plně humánní, monoklonální protilátka, která přímo inhibuje interleukin 17A. Na základě úspěšných klinických studií fáze III, publikované pod názvem MEASURE 1, 2, 3 (7–9), byl registrován pro léčbu aktivní axiální spondyloartritidy (axSpA) a v současné době probíhá i registrace u tzv. neradiografické axSpA.

Studie MEASURE I měla otevřenou extenzi do trvání 5 let. Studie potvrdila velmi dobrý a přetrvávající efekt, když kritérium ASAS20/40 u pacientů, kteří ukončili léčbu, bylo splněno 78,5/65,2 % (7). Splněny byly také všechny sekundární ukazatele. Dlouhodobou pětiletou extenzi měla i studie MEASURE 2, kde ASAS 20 bylo splněno v 67 % a ASAS 40 v 50 %. Studie MEASURE 2 prokázala také výrazný efekt na zpomalení rentgenové progrese po 4 letech (8).

Studie MEASURE 3 testovala dávky 150 mg a 300 mg s.c. měsíčně. Nyní jsou k dispozici tříleté výsledky. Rozdíly v účinnosti obou dávek nebyly u celé skupiny signifikantní, ale výraznější byly při dávce 300 mg u pacientů se selháním anti-TNF léčby v minulosti (9).

Abychom získali vlastní data z reálné klinické praxe v České republice, provedli jsme retrospektivní studii pacientů léčených s radiografickou i neradiografickou spondylitidou v národním registru ATTRA.

METODIKA

Biologická léčba axiální spondyloartritidy (axSpA) je dle doporučení České revmatologické společnosti indikována u pacientů s radiografickou formou, kteří v minulosti selhali na konvenční léčbě a mají stále vysokou aktivitu (10). Konvenční léčba je charakterizována jako použití alespoň dvou NSA v maximální dávce po dobu 4 týdnů, sulfasalazin u periferních forem a obstřiky lokálním glukokortikoidem u forem s mono- nebo oligoartritidou. Aktivita nemoci by měla být vysoká a charakterizovaná sérovým CRP vyšším než 10 mg/l. Pacienti s neradiografickou formou by měli mít současně nález aktivní sakroiliitidy na MR a dvojnásobně zvýšené CRP. Všichni pacienti jsou léčeni v centrech biologické léčby a zařazeni do registru ATTRA.

U pacientů jsou sledovány demografické údaje, forma onemocnění a dále aktivita. Pro hodnocení aktivity se používá BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) a ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), pro hodnocení kvality života pak HAQ (Health Assessment Questionnaire), EuroQol a SF-36. Dále se hodnotí počet aktivních kloubů (kloubní index) a počet aktivních entezitid (entezitický index). Vyšetření jsou prováděna 1. rok v tříměsíčních intervalech, dále pak v šestiměsíčních intervalech. Také je hodnoceno přežívání na léčbě a důvody k přerušení léčby

STATISTIKA

Kategoriální proměnné byly charakterizovány pomocí absolutních a relativních četností. Spojité proměnné byly popsány průměrem se směrodatnou odchylkou a mediánem s 5. a 95. percentilem. Porovnání rozdílů mezi hodnotami při zahájení léčby a po 2 letech léčby bylo provedeno Wilcoxonovým párovým testem (nebyla splněna podmínka normálního rozdělení). Hladina statistické významnosti byla nastavena na 5 %. K odhadu setrvání na léčbě byla použita Kaplanova-Meierova metoda přežití. Všechny statistické výstupy analýzy byly získány pomocí softwaru IBM SPSS Statistics 25.0.

VÝSLEDKY

Ankylozující spondylitida (radiografická axiální spondyloartritida)

Do studie bylo zařazeno celkem 243 pacientů, z toho 148 (60,9 %) mužů a 95 žen (39,1 %). Průměrné trvání symptomů při zahájení léčby bylo 11 ± 9 let a věk při diagnóze 35 ± 10 let (tab. 1). Onemocnění bylo na začátku léčby silně aktivní, když průměrné BASDAI bylo 6,1 ± 1,9, průměrné ASDAS 3,8 ± 1,0. Šlo již o pacienty s existujícím funkčním postižením, když průměrné HAQ bylo 1,3 ± 0,6. Anamnesticky mělo před léčbou secukinumabem 44 % glukokortikoidy, 60 % sulfasalazin a 28 % methotrexát. Co se týče předcházející biologické léčby, tak 35,8 % mělo biologickou léčbu poprvé, 26,7 % mělo selhání jednoho inhibitoru TNF a 37,5 % selhání dvou a více inhibitorů TNF.

Při zahajování léčby secukinumabem mělo 21,4 % pacientů souběžnou medikaci syntetickými DMARD, konkrétně 12,3 % bylo léčeno sulfasalazinem a 9,1 % methotrexátem, glukokortikoidy pak mělo 16,5 % pacientů (tab. 1).

Index BASDAI klesl z počátečních průměrných 6,1 ±1,9 na 2,8 ± 2,0 po 24 měsících (p < 0,001) (obr. 1).

Skóre ASDAS kleslo z počátečních 3,8 ± 1,0 na 2,3 ± 0,9 po 24 měsících (p < 0,001) (obr. 2). Klinicky významného zlepšení ASDAS (> 1,1) bylo dosaženo u 71,7 % pacientů po 2 letech léčby (obr. 3). Pokud použijeme kritérium podstatného zlepšení ASDAS (změna > 2,0), pak bylo dosaženo v 39,6 % případů (obr. 4).

Stavu neaktivního onemocnění (ASDAS méně než 1,3) bylo dosaženo po 2 letech léčby v 13,2 % případů, stavu neaktivního onemocnění a stavu střední aktivity pak ve 45,3 % případů. Naopak počet pacientů s velmi vysokou aktivitou poklesl z 65,0 % na začátku léčby na 11,3 % po 24 měsících léčby (obr. 5).

Skóre HAQ pokleslo z iniciálních 1,3 ± 0,6 na 0,8 ± 0,6 po 24 měsících léčby (p < 0,001) (obr. 6). Skóre EuroQol se zvýšilo z iniciálních 0,30 ± 0,32 na 0,67 ± 0,23 po 24 měsících (p < 0,001) (u tohoto skóre znamená zvýšení zlepšení – pozn. autora) (obr. 7).

Dalším použitým dotazníkem, který hodnotí komplexně kvalitu života, je SF-36. Při léčbě Cosentyxem došlo k signifikantnímu zlepšení všech jeho osmi komponent (obr. č. 8).

Setrvání na léčbě bylo 70,8 % (95% CI 64,7–77,0) po 12 měsících léčby a 63,5 % (95% CI 56,6–70,4) po 24 měsících léčby. Nejčastějším důvodem přerušení léčby byla primární neúčinnost (42,9 %), sekundární neúčinnost (23,4 %) a nežádoucí účinky (9,1 %), u 22,1 % byly důvody jiné či neznámé (obr. 9).

Dalším parametrem kvality života, který byl hodnocen, byla práceschopnost. V průběhu dvouleté léčby došlo k obnovení práceschopnosti u 37,7 % pacientů invalidních či v pracovní neschopnosti a 15,7 % pracujících či aktivně hledajících práci naopak pracovní schopnost ztratilo (obr. 10).

Neradiografická axiální spondyloartritida

Soubor pacientů s neradiografickou axSpA léčených Cosentyxem je podstatně menší než s formou radiografickou a činí pouze 29 pacientů, což souvisí s pozdějším zavedením Cosentyxu v této indikaci. Malý počet pacientů neumožnuje přímé statistické srovnání obou souborů, ale je možné konstatovat, že výsledky léčby radiografické a neradiografické formy jsou podobné. Iniciální BASDAI pokleslo z 5,9 ± 1,9 na 2,5 ± 1,3 po 12 měsících léčby. Iniciální ASDAS pokleslo z 3,7 ± 1,0 na 2,3 ± 0,8 po 12 měsících léčby. Klinicky významného zlepšení po 1 roce léčby bylo dosaženo v 72,7 % případů (obr. 11).

Bezpečnost léčby

Bezpečnost léčby Cosentyxem byla sledována ve skupině s radiografickou formou SpA. V souboru bylo 243 pacientů s mediánem sledování 10,6 měsíců a celkovou expozicí 302,2 paciento-roků. Výskyt nežádoucích účinků byl 129/1000 paciento-roků a nejčastější byly infekce (46/1000 paciento-roků). Frekvence závažných nežádoucích účinků byla 23,2/1000 paciento-roků. Vyskytly se dvě latentní infekce a jeden případ nádoru (obr. 12).

DISKUZE

Registry přinášejí na rozdíl od randomizovaných klinických studií data z reálné klinické praxe u neselektované populace. Další jejich výhodou je vyšší počet pacientů a delší doba sledování. Nevýhodou pak absence kontrolní skupiny a zpravidla horší dostupnost dat. Při hodnocení dlouhodobé léčby je jedním z nejdůležitějších parametrů (a někdy i primárním) adherence k léčbě, někdy také nazývaná přežívání na léčbě. Jde o složený ukazatel, který v sobě obsahuje jak faktor účinnosti, tak nežádoucích účinků léčby. Publikovaná data o anti-TNF lécích ve studiích u AS v délce trvání 3–5 let ukázala retenci 49–72 % (11, 12). Ve studiích MEASURE 1 a MEASURE 2 se secukinumabem dokončilo 5 let sledování 68–80 % pacientů (7, 8). V registru ATTRA byla dvouletá adherence k léčbě 63 % pacientů, což odpovídá údajům z registrů s anti-TNF i dlouhodobých extenzí studií s IL-17 inhibitory. Jeden z faktorů, který negativně ovlivnil tento ukazatel, byl fakt, že podíl pacientů dosud neléčených anti-TNF byl v registru ATTRA pouze 35,8 %. Retence na prvním bDMARD je u AS obecně lepší než u pacientů se selháním jednoho nebo více anti-TNF léků, jak prokázala i nedávno dokončená integrovaná analýza EuroSpA (13). Při analýze důvodů přerušení léčby byla relativně častým důvodem primární neúčinnost (42,9 %) a méně časté sekundární selhání (23,4 %) a nežádoucí účinky (9,1 %). Tato čísla mohou na jedné straně opravdu reflektovat aplikaci secukinumabu u již TNF selhaných nemocných, na druhé straně ale i další vlastnosti léku (menší imunogenitu, menší toxicitu).

Účinnost léčby Cosentyxem je nutné hodnotit jako dobrou. K signifikantnímu poklesu aktivity hodnocené pomocí ASDAS došlo již po 3 měsících a toto zlepšení s dalším mírným poklesem přetrvávalo až do konce sledování (tzn. po 24 měsících). Za klinicky významné snížení ASDAS se považuje pokles o 1,1 a tohoto ukazatele bylo dosaženo po 2 letech u 71,7 % pacientů, což se může jevit jako uspokojivé. Na druhé straně stavu neaktivního onemocnění dle kritéria ASDAS (< 1,3) bylo dosaženo pouze v 13,2 % a stavu mírné (dříve střední aktivity < 2,1) pak u necelé poloviny pacientů. Je nutné ale diskutovat, zda dosažení stanoveného cíle je v konceptu strategie léčba k cíli (treat to target – T2T) u axSpA vůbec vhodné a realistické. Koncept léčby k cíli byl na základě dobrých zkušeností z interní medicíny zaveden nejprve do léčby revmatoidní artritidy a později do léčby dalších zánětlivých revmatických onemocnění. Strategické studie pak prokázaly, že aplikování strategie T2T zmenšuje strukturální progresi onemocnění a tím zlepšuje kvalitu života nemocných. Strategie T2T u AS byla rovněž publikována relativně brzy, ale od začátku byla silně kritizována pro slabou evidenci a vágní definici cílů. Stav se poněkud zlepšil při publikaci novější verze T2T (15). Stále však trvá diskuse o tom, jaký ukazatel aktivity je pro axiální spondyloartritidy nejvhodnější a jak definovat stav remise či nízké aktivity. Dlouho se nejvíce používal index BASDAI, který je dodnes používán v České republice k měření prahové aktivity pro indikaci bDMARD u axSpA (16). Hlavní výtky proti indexu BASDAI jsou jednak, že hodnotí pouze subjektivní údaje pacienta a nemá žádný laboratorní údaj o aktivitě a dále že nehodnotí extraartikulární projevy SpA. Skóre ASDAS již obsahuje jeden reaktant akutní fáze (CRP nebo FW) (17). Nicméně opět nehodnotí extraartikulární projevy SpA a je to jeden z důvodů, proč ho ACR ve svých recentních doporučeních nedoporučuje používat (18). Domníváme se však, že základní principy T2T, tj. hodnotit aktivitu a adjustovat léčbu, jsou užitečné. A to, že až polovina našich pacientů s axSpA po 24 měsících léčby nedosáhla stavu nízké aktivity, vypovídá nepřímo i o tom, že aplikace T2T není v praxi dostatečně využívána.

Hodnocení léčby pacientem je stále více diskutovaným problémem hodnocení aktivity a účinnosti léčby u zánětlivých revmatických onemocnění včetně spondyloartritid. Ukazatele, které pacient hodnotí, se nazývají pacientem reportované ukazatele nebo zkratkou PRO (z anglického „patient reported outcomes“). Pacienta zajímají tyto ukazatele (např. bolest, ztuhlost, funkce, kvalita života) více než některé objektivní ukazatele, jako je CRP či biomarkery nebo strukturální progrese.

Při léčbě Cosentyxem v našem registru došlo k poklesu HAQ z průměrných 1,3 na začátku léčby na 0,8 po 2 letech léčby. Je nutné si v tomto kontextu uvědomit, že hodnota HAQ 1,5 je doporučovanou hranicí pro přiznání plného invalidního důchodu a hodnoty HAQ 1,0 pro částečný invalidní důchod. Podařilo se nám také prokázat, že během 2 let léčby došlo k obnovení práceschopnosti u 37,7 % pacientů a ke ztrátě práceschopnosti u 15,7 % pacientů. Terapie bDMARD je stále relativně nákladná, ale snížením nepřímých nákladů onemocnění a schopností pacientů pracovat je vysoce farmakoekonomicky efektivní.

Kromě zlepšení v dotazníku HAQ bylo průkazné i zlepšení v dotazníku EuroQol, který rovněž hodnotí kvalitu života. Jedním z nejvíce používaných dotazníků hodnotících komplexně kvalitu života, který se používá napříč různými medicínskými specializacemi, je dotazník SF-36. Hodnotí jak fyzické parametry, bolest, tak i duševní, emoční a sociální zdraví. Pomocí tohoto dotazníku jsme prokázali, že při léčbě Cosentyxem došlo prakticky k normalizaci kvality života pacientů se SpA.

Bezpečnost léčby Cosentyxem byla dobrá a neobjevily se žádné nové signály toxicity. Počet hlášených nežádoucích účinků léčby byl velmi nízký, což může odrážet jednak na registr relativně malý počet pacientů a krátkou dobu expozice, jednak ale také určité nedostatečné hlášení těchto nežádoucích účinků. Nejčastější byly infekce horního dýchacího traktu, což koresponduje i s analýzou dlouhodobě extenze studie MEASURE 2 (8). V naší studii se prakticky nevyskytovaly některé nežádoucí účinky, zejména infekce kandidou (udávaný výskyt 1,0 na 100/paciento-roků), exacerbace nebo vznik idiopatických střevních zánětů (frekvence 0,5 na 100/paciento-roků) a uveitidy (frekvence 0,5 na 100/paciento-roků), které se objevují jen zřídka, ale jsou u SpA pečlivě sledované. Zatím žádná studie neprokázala vyšší riziko nádorů a kardiovaskulárních komplikací při léčbě inhibitory IL-17

ZÁVĚR

Retrospektivní analýza dvouleté léčby pacientů s axiálními spondyloartritidami v registru ATTRA prokázala dobrou účinnost a bezpečnost léčby Cosentyxem v běžné praxi. Inhibitory IL-17 jsou bDMARD s jiným mechanismem účinku než inhibicí TNF-α a jejich zavedení do klinické praxe je nutné přivítat.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví České republiky koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023728 (Revmatologický ústav).

Konflikt zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4, 128 00 Praha 2

e-mail: pavelka@revma.cz