Hyperbarická oxygenoterapie při léčbě dětí s neuroblastomem nejvyššího rizika – zkušenosti z období let 1997–2000

Súhrn

Terapie neuroblastomu nejvyššího rizika je přes široký léčebný přístup stále svízelná a pětileté přežití se pohybuje kolem 20 %. Prognózu je možné zlepšit terapeutickou aplikací metaiodobenzylguanidinu (131I MIBG). Výhodou této téměř cílené nádorově specifické radioterapie je možnost dosažení zhruba 5–10násobně vyšší dávky záření ve srovnání s externí radioterapií při nižší orgánové toxicitě. Terapeutická aplikace 131I MIBG byla provedena celkem čtrtnáctkrát sedmi nemocným s relapsem neuroblastomu vysokého rizika. U tří dětí byla aplikace opakována, čtyři ji podstoupily jedenkrát. Z těchto sedmi pacientů dlouhodobě žili tři. Poprvé bylo aplikováno 5,5 GBq, při opakované terapii 3,7 GBq 131I MIBG bez ohledu na hmotnost pacienta vždy s následnou hyperbarickou oxygenoterapií (4 dny po dobu 100 minut). Bezprostřední tolerance radiofarmaka byla dobrá. Terapeutická aplikace 131I MIBG je dobře tolerovatelná léčebná metoda, která představuje v podstatě cílenou radioterapii ve své účinnosti posílenou hyperbarickou oxygenoterapií.

Klíčová slova:
neuroblastom, MIBG, hyperbarická oxygenoterapie

Úvod

Terapie neuroblastomu nejvyššího rizika je přes komplexní léčebný přístup stále problematická. Pouze 20 % nemocných přežívá 5 let. Pacienti s kombinací prognosticky nepříznivých biologických faktorů a relapsem onemocnění jsou prakticky nevyléčitelní. Neuroblastom je embryonální neurogenní nádor. Nádor je biologicky velmi variabilní – od spontánní regrese, benigního typu až po mimořádně agresivní typ. U dětí do 15 let se vyskytuje v 8 %. Prognosticky jsou nejvýznamnější faktory klinické (věk v době stanovení diagnózy, lokalizace primárního tumoru), biochemické (LDH, ferritin, NSE) a cytogenetické (obsah DNA, počet kopií genu MYCN a další). Kombinace prognosticky nepříznivých faktorů má za následek, že perspektiva vyléčení je mizivá. Průběh onemocnění je možné zlepšit terapeutickou aplikací ¹³¹I MIBG (metaiodobenzylguadinin). Literární údaje, publikované v pracích zejména holandských, italských a severoamerických autorů, prokazují úspěšnost této paliativní metody a byly podnětem k využití této metody i na našich pracovištích. Účinnost metody je zvýšena současným využitím hyperbarické oxygenoterapie (dále HBO).

Metodika a soubor pacientů

K terapii byli indikováni pacienti splňující následující kritéria:

• reziduální choroba po ukončení indukční a konsolidační fáze léčby,
• relaps nebo progrese choroby po myeoloablativní léčbě s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk,
• nedostatečná odpověď nebo progrese onemocnění v indukční fázi léčby neumožňující zařadit myeoloablativní režim,
• předpokládaná doba života delší 9 týdnů, odstup od předchozí chemoterapie a radioterapie delší 4 týdnů, počet trombocytů nad l00 x l0⁹/l (při nižším počtu trombocytů je nutná redukce aplikované aktivity),
• pozitivní ¹²³I/¹³¹I MIBG diagnostická scintigrafie,
• souhlas rodičů,
• věk nad 1 rok.

V období od dubna 1997 do dubna 2000 byl ¹³¹I MIBG terapeuticky podán celkem čtrnáctkrát sedmi nemocným: Čtyřem dívkám a třem chlapcům ve věkovém rozmezí 57–167 měsíců. Tři děti byly léčeny opakovaně, u čtyř šlo o jednorázovou aplikaci radiofarmaka. Primární tumor byl většinou retroperitoneálně lokalizovaný. U všech pacientů šlo o generalizované onemocnění (u 86 % metastázy ve skeletu). Mimo jednoho pacienta se ve všech případech jednalo o remisi onemocnění.

Léčebná strategie

Po stanovení diagnózy a prognostických faktorů byla zahájena intenzivní indukční kombinovaná chemoterapie a primární reziduum bylo po dosažení dřeňové remise nabídnuto k chirurgickému řešení nebo ošetřeno lokálním ozářením (25–30 Gy). Při následném relapsu nebo progresi choroby byl aplikován ¹³¹I MIBG a transplantovány hematopoetické kmenové buňky. Léčba byla kombinována s HBO.

Léčebná odpověď byla posuzována podle mezinárodních kritérií (INRC) stupnicí: kompletní remise (CR), velmi dobrá parciální remise (VGPR), parciální remise (PR), progrese onemocnění (DP). Detaily jsou uvedeny v tabulce 1.

Terapie¹³¹I MIBG

Metaiodobenzylguanidin je syntetický analog norepinefrinu připravený v  r. 1980 pro zobrazení tkání a nádoru neuroektodermového původu. MIBG má silnou afinitu ke dřeni nadledvin a adrenergní nervové tkáni. Fyziologicky se akumuluje ve slinných žlázách, myokardu, játrech a mírně v obsahu močového měchýře. Patologická distribuce MIBG znamená jeho akumulaci v místech výše uvedené fyziologické lokality. Difuzní akumulace v kostech je odrazem generalizované infiltrace kostní dřeně, ložisková je suspektní z metastatického postižení skeletu. MIBG akumuluje více než 90 % neuroblastomů. Specificita MIBG v detekci neuroblastomu se blíží 100 %.

¹³¹I MIBG je užíván k terapii neuroblastomu a feochromocytomu (méně často medulárního karcinomu štítné žlázy a karcinoidu). Užívá se ¹³¹I o vysoké specifické aktivitě (až 1,48 GBq . mg^-1). Při první aplikaci se u dětí s neuroblastomem podává 5,55 GBq/150mCi/¹³¹I MIBG. Při dobré toleranci se dávka při druhé terapii nemění. Je-li hematologická toxicita významná (zejména trombocytopenie), je aktivita další léčby redukována na 3,7 GBq/150mCi/¹³¹I MIBG.

Hyperbarická oxygenoterapie

Třetí den po aplikaci ¹³¹I MIBG je zahajována hyperbarická oxygenoterapie(HBO) – obrázek 1. Léčebné schéma představují čtyři expozice v po sobě následujících dnech. Parametry expozice:

• Komprese na tlak 0,28 MPa v průběhu cca 12 min.
• Izokomprese s inhalací kyslíku po dobu 100 min.
• Dekomprese se zastávkami na 6 m a 3 m po dobu 5 min. a 10 min.
• Kyslík je podáván obličejovou maskou v množství 5–8  l. min^-1, u nespolupracujících dětí kyslíkovou sprchou.

Kombinovaná terapie: ¹³¹I MIBG + HBO

Na účinku kombinované terapie se podílejí následující faktory:

a) Defekt endogenních obranných mechanismů nádorových buněk proti účinkům kyslíkem derivovaných volných radikálů:

• redukce katalázové aktivity vedoucí k intracelulární akumulaci peroxidu vodíku,
• dvoj- až trojnásobné zvýšení intracelulární hladiny ferritinu. Ferritin je redukován superoxidovými radikály a dále reaguje s peroxidem vodíku na toxické hydroxylové radikály, které se podílejí na peroxidaci proteinů, lipidů a DNA.

b) HBO indukovaná zvýšená produkce intracelulárních volných kyslíkových radikálů.

c) Vyšší množství molekulárního kyslíku (navozené HBO) dostupného nádorovým buňkám v době iradiace zvyšuje jejich radiosenzitivitu.

d) MIBG indukovaná inhibice komplexu I. Tento komplex je situovaný na mitochondriálním respiračním řetězci. Důsledkem je opět zvýšená hladina intracelulárních volných superoxidových a hydroxylových radikálů.

e) Vlastní radioaktivní efekt beta složky ¹³¹I MIBG.

Výsledky

V období od dubna 1997 do ledna 2000 byl ¹³¹I MIBG terapeuticky podán celkem čtrnáctkrát sedmi nemocným, 4 dívkám a 3 chlapcům ve věkovém rozmezí 57–167měsíců, medián 89 měsíců, průměr 105 měsíců. Tři děti byly takto léčeny opakovaně, u čtyřech šlo o jednorázovou aplikaci radiofarmaka. Většina z nich byla v době terapie ¹³¹I MIBG v progresi choroby, pouze jedno přicházelo se stabilizovaným onemocněním ve velmi dobré parciální remisi. Dvě děti byly přijaty s vyloženě infaustní prognózou. V jednom případě bylo naším cílem dosahnout analgetického účinku terapie a ve druhém bylo vyhověno přání rodičů. U pacientky s mnohočetnými kostními metastázami bylo možno již během hospitalizace snížit dávky opiátu a zlepšila se hybnost končetin. Přesto však, obdobně jako u dalšího pacienta s difuzní infiltrací kostní dřeně, nastala další progrese onemocnění za 3, respektive 4 měsíce po terapii. Třetí, značně předléčený nemocný zemřel 10 měsíců po terapeutické aplikaci MIBG komplikacemi vysokodávkované chemoterapie, která byla indikována pro další relaps onemocnění. Opakovaná aplikace ¹³¹I MIBG radiofarmaka nebyla v jeho případě možná pro nízkou hodnotu glomerulární filtrace. Dvě děti žily bez známek aktivity onemocnění, z toho jedna pacientka v dlouhodobě kompletní remisi (47 měsíců po 1. terapii, celkem 5) a druhý nemocný 41 měsíců po 1. terapii. U další pacientky byl efekt terapeutické aplikace velmi dobrý, umožnila operabilitu primárního tumoru, celkem bylo možné uskutečnit 3 terapie, ale další podání MIBG bylo kontraindikováno vzhledem k renální insuficienci a dítě žilo s progresí choroby 38 měsíců od 1. aplikace. Rozsah onemocnění a prognostické faktory léčeného souboru jsou uspořádány v tabulce 2. Tabulka 3 přináší charakteristiku zdravotního stavu před aplikací radiofarmaka a důvody kontraindikace opakování terapie. Přehled výsledků léčby a charakteristika klinického stavu pacientů uvádí v tabulka 4.

Bezprostřední tolerance ¹³¹I MIBG terapie byla velmi dobrá. Během infuze radiofarmaka byl zaznamenán pouze u jedné pacientky vzestup krevního tlaku. Únava, nechutenství byly obvyklé nežádoucí účinky většinou 2. a 3. den po aplikaci. Ojediněle se vyskytla nauzea a zvracení. Nejzávažnějšími časnými nežádoucími účinky byl dřeňový útlum dosahující nejvýraznějšího stupně u pacientů s infiltrací kostní dřeně v době terapie či s rozsáhlou masou akumulující nádorové tkáně, zejména ve skeletu. Dominovala trombocytopenie. Leukopenie a anémie byly méně závažné. Infekční komplikace při neutropenii byly důvodem podávání baktericidních širokospektrých antibiotik u třech nemocných.

Závěr

• a) Ze sedmi pacientů postižených neuroblastomem dlouhodobě přežívaly tři děti, u kterých bylo dosaženo kompletní regrese nebo významné dílčí regrese. Tento terapeutický výsledek je vzhledem k závažnosti onemocnění velmi významný.
• b) Děti tolerují kombinovanou léčbu (respektive HBO) velmi dobře a ve srovnání s izolovanou aplikací ¹³¹I MIBG není vyšší časná ani pozdní toxicita.
• c) Dlouhodobé léčebné výsledky kombinované terapie: ¹³¹I MIBG + HBO (literární údaje) jsou statisticky významně lepší oproti samotné aplikaci radioizotopu.
• d) Soubor léčených dětí není doposud dostatečný k zobecnění výsledků terapie.
• e) Kombinovaná terapie ¹³¹I MIBG + HBO je dobře tolerovatelná paliativní léčebná metoda pro terapii dětí s neuroblastomem nejvyššího rizika. V této indikaci představuje vhodnou metodu k optimalizaci léčebné strategie a dává naději ke zlepšení prognózy onemocnění.

Poznámka: Odchodem Doc. Kavana, CSc., do zahraničí byla spolupráce přerušena a další terapie nepokračovala. Účelem článku je připomenout možný přínos HBO při léčbě onkologicky nemocných dětských pacientů. V současnosti již pracoviště přetlakové komory ÚLZ nemá oprávnění k práci s radioaktivními látkami.

Kontaktní adresa:

MUDr. Petr Došel

Ústav leteckého zdravotnictví

Gen. Píky 1

160 00 Praha 6

e-mail: petrdosel@atlas.cz